Pharmaceutical Analysis 药物分析 Pharmaceutical Analysis 沈报春 shen_baochun@126.com 科研楼4212

绪 论 药物、药品、药物分析的概念 药物分析的性质和任务 药物分析的发展战略和学习要求

药物（drugs） 用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。 包括：中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

药品质量 药品的物理、化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合规定标准的程度。

药品标准 药品标准：是国家对药品质量规格及检查方法所作出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。 我国药品标准的主要类型 (1)《中华人民共和国药典》：ChP (2)《中药饮片炮制规范》 (3)《中国医院制剂规范》

药品质量标准 药品质量标准：对外观性状、鉴别方法、检查项目、含量限度作了明确规定，对影响稳定性的贮藏条件做了明确要求； 标准作用：能够判定真伪、控制纯度、确定品质限度，保障其临床使用的安全和有效。

药品 （Medical products ） 指由药物经过一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品。

药物分析 (pharmaceutical Analysis) 药物分析方法 分析测定手段 药物分析 利用 发展 研究 药物质量规律 检验 控制 药物

药物分析：与各学科之间的关系 分析化学 生理学 药物分析学 药理学 药物化学 生物工程 药剂学 数学与 计算机 有机化学无机化学 提供数学方法 提供分析方法 结构与性质 提供体内环境 生理学 药物分析学 体内药物作用与机理 药理学 合成工艺 质量控制 工艺考察 体内外相关 生物利用度 体内药物分析 药动与药代 药物化学 生物工程 药剂学

分析测定手段 HPLC、 UPLC、 GC、 NMR、 IR、 UV、NIR、AAS、 HPCE、 UV、 TLC、 SEM、 TGA、 DSC、生物、容量、物理等。

为什么要进行药物分析？ 与人生命相关 严格的质量要求 社会公共福利性 制订药品标准 打击伪劣药品 保障药品安全 不同的药品有不同的适应症或者功能主治、用法用量。若没有对症下药，或用法用量不适当，均会影响人的健康，甚至危及人的生命。 由于药品直接关系到人的健康甚至生命安全，因此确保药品的质量尤为重要。 药品的成本较高。但由于药品是用于防治疾病、保障健康的商品，具有社会公共福利性质，所以不得定高价。 制订药品标准 打击伪劣药品 保障药品安全

如何进行药物分析？ 药品的质量控制和安全保障不仅要对药品进行静态的药物分析检验和监督，还要对药品的研制、生产、经营、使用和监督各个环节进行全面的动态分析研究、监测控制和质量保障、才能够实现药品使用的安全、有效和合理的目的。因此，药物分析起“眼睛”作用。

药物分析的应用 新药研发 药品生产 药物分析的应用 药品经营 药品使用 药品监督

药物分析的应用

2006年齐二药公司以一吨二甘醇(7000元/吨)替代丙二醇(14200元/吨)作助剂生产亮菌甲素注射剂，以次充好，重蹈美国磺胺-二甘醇事件后辙（107人死亡）。 药物分析的应用

2006年欣弗事件：安徽华源制药公司，克林霉素 药物分析的应用

药物分析的应用

反应停事件 药物分析的应用

药物分析的性质 研究药物的质量规律、发展药物质量控制（保障药品安全）的科学。

药物分析的任务 对药物进行全面的分析研究，确立药物的质量规律，建立合理有效的药物质量控制方法和标准，保证药品的质量稳定与可控，保障药品的使用安全、有效和合理。为人类社会不断增长的对于健康和生命安全的需求服务。

药物分析的任务 从药学研究的全局来看，在新药的研制，药品的生产质量控制和生产工艺的改进，药品稳定性的考察以及在研究药物的吸收、分布、代谢过程中，在研究药物的作用特性和作用机制时，都会对药物分析与检验工作提出各种各样的任务和要求。 从方法学的角度看，不断改进和提高药物分析与检验技术，创立新的药物分析与检验方法，以满足生产和科研的需求，都是药物分析与检验的任务。

药物分析的任务 综上所述，药物分析与检验的主要任务是根据药品质量标准及药品生产质量管理规范(GMP) 的有关规定，采用各种有效分析方法，进行药品质量检验、药物生产过程的质量控制、药物贮存过程的质量考察和临床药物分析，从各个环节全面地保证、控制与研究提高药品质量，保证用药的安全有效。

药品质量与管理规范 中国药品管理法规： 药品非临床研究质量管理法规》(Good Laboratory Practice, GLP) 药品临床试验质量管理法规》(Good Clinical Practice, GCP) 药品生产质量管理法规》(Good Manufacture Practice, GMP) 药品经营质量管理法规》(Good Supply Practice, GSP) 中药材生产质量管理法规(试行）》 [Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs (interim), GAP]

《药品非临床研究质量管理法规》(Good Laboratory Practice, GLP) 评价药物的安全性 为提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，制定本规范。 9章：总则、组织机构和人员、实验设施、仪器设备和实验材料、标准操作规程、研究工作的实施、资料档案、监督检查、附则

《药品临床试验质量管理法规》(Good Clinical Practice, GCP) 临床试验(Clinical Trial)，指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。 药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》(附录1)，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。

GCP 第一章 总 则 第二章 临床试验前的准备与必要条件 第三章 受试者的权益保障 第四章 试验方案 第五章 研究者的职责 第一章　总　则 第二章　临床试验前的准备与必要条件 第三章　受试者的权益保障 第四章　试验方案 第五章　研究者的职责 第六章　申办者的职责 第七章　监查员的职责 第八章　记录与报告 第九章　统计分析与数据处理 第十章　试验用药品的管理 第十一章　质量保证 第十二章　多中心试验 第十三章　附　则

所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则： · 伦理道德原则； · 科学性原则； · GCP与现行法律法规。

药品生产质量管理法规》(Good Manufacture Practice, GMP) 第一章　总　则 1 第二章　质量管理 1 第三章　机构与人员 2 第四章　厂房与设施 5 第五章　设　备 7 第六章　物料与产品 9 第七章　确认与验证 11 第八章　文件管理 12 第九章　生产管理 15 第十章　质量控制与质量保证 17 第十一章　委托生产与委托检验 24 第十二章　产品发运与召回 25 第十三章　自　检 26 第十四章　附　则 26

《药品经营质量管理法规》(Good Supply Practice, GSP) 本规范是药品经营管理和质量控制的基本准则，企业应当在药品采购、储存、销售、运输等环节采取有效的质量控制措施，确保药品质量。

GSP 第一章　总　则 第二章　药品批发的质量管理 第三章　药品零售的质量管理 第四章　附　则

《中药材生产质量管理法规(试行）》[Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs (interim), GAP] 为规范中药材生产，保证中药材质量，促进中药标准化、现代化，制订本规范。   本规范是中药材生产和质量管理的基本准则，适用于中药材生产企业(以下简称生产企业) 生产中药材（含植物、动物药）的全过程。  生产企业应运用规范化管理和质量监控手段，保护野生药材资源和生态环境，坚持“最大持续产量”原则，实现资源的可持续利用。

GAP 第一章 总 则 第二章 产地生态环境 第三章 种质和繁殖材料 第四章 栽培与养殖管理 第五章 采收与初加工 第六章 包装、运输与贮藏 第一章    总    则 第二章    产地生态环境 第三章    种质和繁殖材料 第四章    栽培与养殖管理 第五章    采收与初加工 第六章    包装、运输与贮藏 第七章    质量管理  第八章    人员和设备 第九章    文件管理 第十章    附    则

药品认证制度 GLP、GCP、GMP、GSP、GAP 五个管理规范执行，加强了药品全面质量管理，有利于加速我国医药产业发展，提高药品国际竞争力。

药品注册的国际技术要求：ICH 1990年，欧盟、美国、日本三方的药品注册管理当局和制药企业协会发起了“人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use,ICH)”,会议在药品注册技术要求等许多方面达到了共识，并制订出了有关药品的质量、安全、有效性和综合要求的四类技术要求40多种。

概 述 六个参加单位分别为： ---欧盟，European Union (EU) ---欧洲制药工业协会联合会，European Federation of Pharmaceutical Industries Associations (EFPIA) ---日本厚生省，Ministry of Health and Welfare，Japan (MHW) ---日本制药工业协会，Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) ---美国食品与药品管理局，US Food and Drug Administration(FDA) ---美国药物研究和生产联合会，Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PRMA)

组织机构 ICH由指导委员会（the Steering Committee, SC）、专家工作组（Expert Working Groups, EWG）和秘书处组成

工作程序 （1）阶段1：EWG技术讨论 专家工作组对新选题目进行初步讨论，并起草出初稿，初稿可以是建议 （Recommendation）、政策说明（Policy Statement）、指导原则（Guide-line）或讨论要点（Points to Consider）等形式。由专家工作组对初稿进行讨论、审查和修改，直到达成共识，提交指导委员会。 （2）阶段2：达成共识 由指导委员会的六个主办单位负责人对初稿进行审查讨论后签字，提交欧、美、日三方药品管理部门正式讨论，在六个月内将意见汇总。 （3）阶段3：正式协商 管理部门对收集到的意见交换看法，提出“补充草案”。“补充草案”中有重要修改，则需将材料再一次分发到有关单位征求意见，在三个月内把意见归纳到“补充草案”中，然后提交给ICH专家工作组，由专家代表签字。 （4）阶段4：最后文件 指导委员会对文件进行认证讨论，交三方管理部门签字，并建议三方管理部门采用。 （5）阶段5：付诸实施 三方管理部门根据各国的惯例，将通过的技术文件列入本国药品管理法规中。

协调的专题共分四个类别： ---安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制定16个文件； ---质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； ---有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现已制定14个文件； ---综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制定4个文件。

特征和目标 （1）病人第一 （2）对话和协作 （3）透明度 （4）高科技

国际医药工业现代化水平显著提高，我国新药研究从仿制向创制的战略转移势在必行。 新技术、新方法层出不穷，学科间的交叉、融合、综合发展的趋势更加明显。 21世纪是知识经济时代，药学科学正以前所未有的速度发展。

药物分析的发展 神农尝百草：外观；色味等感官反应和治疗效果分析； 19世纪：天然产物的分离鉴定与应用。形成现代化学制药工程； 20世纪70年代以前：容量分析； 之后：色谱分析； 仪器分析； 20世纪90年代：色谱-光谱等现代联用技术进一步发展； 现在：进一步向前发展！

2006年，中国内地发生亮菌甲素注射液中毒事件，齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件，导致13人死亡。

甲氨蝶呤事件简介：     2007年一些白血病患儿使用上海医药（集团）有限公司华联制药厂（以下简称“上海华联”）生产的部分批号的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。9月14日，药监、卫生部门的联合专家组基本查明，华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。

2008年7月24日青海西宁部分患者使用“欣弗”后，出现胸闷、心悸、心慌等临床症状，青海药监局第一时间发出紧急通知，要求该省停用。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等省药监局也分别报告，有病人在使用该注射液后出现相似临床症状 　　8月4日，通报第一例死亡案例，哈尔滨一名6岁女孩因静脉点滴克林霉素导致死亡。 　　8月5日，全国不良反应事件报告81例，涉及10个省份。其中3例死亡。

刺五加事件简介：     2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院在对该院19位患者的治疗中使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液，其中6名患者在输注了80~100ml后，先后出现了周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低等症状，3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡。11月6日，国家局新闻发布会通报事件调查结果:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染。“完达山药业”云南销售人员张某从公司调来包装标签，更换后继续销售。

掌握：药品的定义和特殊性、 药品分析的性质和任务 熟悉：药品的质量管理规范 了解：药品分析的发展和学习 要求 课程性质、要求 课程性质：药学及相关专业主要专业课 掌握：药品的定义和特殊性、 药品分析的性质和任务 药物分析的学习要求： 熟悉：药品的质量管理规范 了解：药品分析的发展和学习 要求