第十六章 肝的生物化学 Biochemistry in Liver

肝脏独特的形态结构和化学组成： ①肝具有双重血液供给 ； ②含有丰富的血窦，有利于物质的交换； ③有肝静脉和胆道两条输出通道 ； ④含有丰富的亚细胞结构。 肝具有“物质代谢中枢”之称。

第 一 节 肝的物质代谢特点 The characteristics of liver in Material Metabolism

一、肝的糖、脂类、蛋白质代谢特点 （一）肝的糖代谢特点 ： 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各 组织， 尤其是大脑和红细胞的能量供应。 不同营养状态下的糖代谢： 饱食状态：肝糖原合成↑ 空腹状态：肝糖原分解↑ 饥饿状态：以糖异生为主。

（二）肝的脂类代谢特点 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解 与运输均具有重要作用。 肝在脂类代谢各过程中的作用： 消化吸收： 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合 成： 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分 解： 脂肪酸的β氧化、 胆固醇的降解与排泄、 LDL 的降解 运 输： 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT

（三）、肝的蛋白质代谢特点 在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。

二、肝的维生素、激素代谢特点 （一）肝的维生素代谢特点 脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化 Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分

（二）、肝的激素代谢特点 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 主要方式：生物转化

第 二 节 肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver

一、生物转（biotransformation）的概念 非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其极性增加或活性改变，而易于排出体外的这一过程称为生物转化作用 。 非营养物质是指既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能的物质 。

非营养物质来源有三： ①体内合成的激素、神经递质和其他生物 活性物质；氨基酸分解产生 的氨、胺以 及胆色素等； ②肠道吸收的胺、酚、吲哚、硫化氢等； ③由外界进入体内的药物、毒物、有机农 药、色素及食品添加剂等。

生物转化的特点： ①多样性和连续性。 即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行。 ②解毒与致毒的双重性。 经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少数物质的毒性反而出现或增加 。

二、生物转化的类型 第一相反应包括氧化、还原、水解反应； 第二相反应称为结合反应。 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。

（一）第一相反应——氧化、还原、水解反应 1、氧化反应——最多见的生物转化反应 1）. 微粒体依赖P450的加单氧酶系： 其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+  ROH+NADP++H2O

※基本特点 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。

产物：羟化物或环氧化物 举例： 苯胺 对氨基苯酚

多环芳烃的生 物转化过程 目 录

2）. 线粒体单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体内 催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O

3）. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：胞液中 催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。

2、还原反应 ＊硝基还原酶类 (nitroreductase) ＊偶氮还原酶类 (azoreductase) 还原产物：相应胺类 3、水解反应 ＊多种水解酶类

（二）第二相反应——结合反应 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团

1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) UDPG脱氢酶 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG脱氢酶 目 录

葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) * 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例： 苯酚 + UDPGA + UDP 苯β葡糖醛酸苷

2. 硫酸结合反应 * 硫酸供体 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶 * 催化酶 硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例 雌酮 ＋PAPS +PAP 雌酮硫酸酯

3. 酰基化反应 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A 4. 谷胱甘肽结合反应 环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽 目 录

5. 甘氨酸结合反应 胆酸 ＋ 甘氨酸 甘氨胆酸 6. 甲基化反应 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺

三、影响生物转化作用的因素 影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等 意义：指导用药

第 三 节 胆 汁 酸 代 谢 Metabolism of Bile Acids

胆汁酸（bile acids）是胆汁中的主要成分，是脂类物质消化吸收所必需的一类物质。 肝进行胆汁酸的合成和排泄构成了胆固醇降解的主要途径，也是清除胆固醇的主要方式。 胆汁酸均为24碳胆烷酸的衍生物，按其来源不同可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸两大类。

按来源分 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。

一、胆汁酸的生成 （一） 初级胆汁酸的生成 （二）次级胆汁酸的生成 胆固醇在肝细胞中经一系列酶的催化转变生成的胆汁酸称为初级胆汁酸（primary bile acids）。 1．游离型胆汁酸的生成 2．结合型胆汁酸的生成 （二）次级胆汁酸的生成

过程 胆固醇(27C) 结合型初级胆汁酸 7α-羟化酶 7α-羟化胆固醇 初级胆汁酸(24C)

胆酸 初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 脱氧胆酸 次级胆汁酸

鹅脱氧胆酸 初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 石胆酸 次级胆汁酸

结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 CONHCH2COOH

（三）胆汁酸的肠肝循环 由肠道重吸收的胆汁酸（初级的和次级的、结合型的和游离型的）经门静脉重新回到肝脏，在肝细胞内，将游离型胆汁酸再重新合成为结合胆汁酸，并同新合成的结合胆汁酸一同再随胆汁排入肠道，这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation）” 。

二、 胆汁酸的生理功用 （一）、促进脂类的消化吸收 （二）、抑制胆汁中胆固醇的析出 （三）对胆固醇代谢的调控作用

第 四 节 血 红 素 代 谢 Metabolism of heme

血红素（heme）是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。 胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。

一、血红素的生物合成 （一）、合成原料及部位 （二）合成过程 部 位： 肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞 系统细胞微粒体与胞液中。 基本原料： 部 位： 肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞 系统细胞微粒体与胞液中。 基本原料： 是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+ （二）合成过程

（三）血红素生物合成的调节 1．ALA合酶 是血红素合成体系的限速酶，受血红素的别构抑制调节。 2．促红细胞生成素 3．某些类固醇激素 4．杀虫剂、致癌物及药物

二、血红素的分解代谢 血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素（bile pigment）。它包括胆绿素（biliverdin）、胆红素（bilirubin）、胆素原（bilinogen）和胆素（bilin） 。 胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。

（一）胆红素的生成 人体内的胆红素主要来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解，约占80%，其它20%则由非血红蛋白血红素酶类如：细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等裂解而来。 衰老的红细胞在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞的作用下破坏释放出血红蛋白，随后血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。

血液 ：主要以胆红素-清蛋白复合体的形式 存在并进行运输 。 它们的结合是可逆的，这种结合不仅增加胆红素的水溶性，有利于运输，而且不能自由通透各种生物膜 。 若血浆清蛋白含量降低、结合部位被其他物质所占据或降低胆红素对结合部位的亲和力，均可促使胆红素从血浆向组织转移。 反之，可促使组织中胆红素向血浆转移。

（三）、胆红素在肝中的转化 胆红素在肝内的代谢，包括肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄。 1．肝细胞对胆红素的摄取 肝细胞对胆红素有极强的亲和力。 摄入肝细胞内的胆红素与胞浆中的配体蛋白——Y蛋白（即谷胱甘肽-S-转移酶glutathione s-trandferase，GST）或Z蛋白结合，被转移至内质网而完成摄取过程。

2．肝细胞对胆红素的转化作用 胆红素在内质网的胆红素-尿苷二磷酸-葡糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyl transferase,UGT ）的催化下，生成葡糖醛酸胆红素（bilirubin glucuronide）。 酯型（结合）胆红素 直接胆红素 3．肝对胆红素的排泄

（四）胆红素在肠腔中的转化及肠肝循环 肠道中生成的胆素原约10%～20%可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环（bilinogen enterohepatic circulation）。 大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段与空气接触，被氧化为胆素。胆素呈黄褐色，是粪便颜色的主要来源。 小部分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。当接触空气后被氧化成尿胆素，成为尿的主要颜色来源。

（五）、血清胆红素与黄疸 1．溶血性黄疸（肝前性黄疸） 2．阻塞性黄疸（肝后性黄疸） 3．肝细胞性黄疸

三种黄疸类型血、尿、粪的变化 类 型 血 液 尿 液 粪 便 正常 溶血性黄疸 阻塞性黄疸 肝细胞性黄疸 非酯型胆红素 酯型胆红素 胆红素 类 型 血 液 尿 液 粪 便 非酯型胆红素 酯型胆红素 胆红素 胆素原 颜色 正常 有 无或极微 无 少量 黄色 溶血性黄疸 增加 不变或微增 显著增加 加深 阻塞性黄疸 减少或无 变浅或陶土色 肝细胞性黄疸 不定 变浅