治疗药物监测

Blood Drug Concentration (mg/L) Area Under Curve AUC Blood Drug Concentration (mg/L) Area 1 Area 2 Time

浓度 小时 Css,max Css,min 浓度 AUC (Css,av之上） AUC (Css,av之下） 给药间隔时间（h) AUC (1,t) AUC (单剂量) AUCss 小时

内 容 治疗药物监测的概述 治疗药物监测工作流程及要点 治疗药物监测在合理用药中的作用

治疗药物监测的概述

治疗药物监测的定义 治疗药物监测（Therapeutic Drug Mornitoring，TDM）是指根据药动学原理，采用现代分析手段，对血液和其他体液中的药物浓度进行测定并取得有关参数，为临床用药科学化、个体化、合理化提供依据，从而提高药物疗效，避免药物中毒反应。 ——《实验诊断学》 核心是以血药浓度为指标，通过个体化地调整用药方案，实现临床治疗目标。 TDM另一种表述： Therapeutic Drug Management，是对药物治疗实行全程管理。

TDM的理论及实践基础 理论上认为，给药剂量与血药浓度有明确的相关性，而血药浓度与治疗作用相关。 实践中发现，给药剂量与血药浓度有关，但不是单纯的线性相关关系。药物疗效的高低主要取决于血液中药物的浓度，并非单纯取决于给药剂量，血药浓度与疗效的关系比药物剂量与疗效的关系更密切。

人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当大的个体差异，按常规剂量给药时，有些人效果很弱或无效，而另一些人则可能出现毒性反应。 药动学个体差异的存在是实施TDM的前提。

TDM的应用范围比较窄 血药浓度只是药效的间接指标,本质也是一种生物标志物（biomarker）； 有客观而简便的药物效应指标时，就不必进行血药浓度测定（降糖、降压、降温）； 良好的临床效应指标总是优于血药浓度指标。 临床上，绝大多数药物都不必进行TDM；

需要进行TDM的情况 治疗指数低，有效血药浓度范围窄； 药物动力学个体差异显著或具有非线性药动学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； 怀疑药物中毒，而中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的； 治疗失败会带来严重后果者，如抗排异药； 患有心、肝、肾和胃肠道脏器疾患，影响药物体内代谢者； 长期用药依从性差的患者，确定是否按医嘱用药。

最有可能从TDM中获益的情况 没有可靠的临床证据进行治疗效果或毒性反应的评价，血药浓度是唯一的或最重要的药效评价指标时。 血药浓度与治疗效果或毒性反应的相关性相当好。 治疗指数很低。 在体内主要以原形存在，较少代谢为活性代谢物。

实施TDM应具备的条件 灵敏可靠，质量可控的血药浓度测定方法； 明确的有效血药浓度范围； 确切的量效关系，即血药浓度与临床效果有良好相关性； 要有明确的监测目的。

目前临床常规实施TDM的主要药物 免疫抑制剂：环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、 霉酚酸酯(MMF)等； 抗癫痫药：丙戊酸、苯妥英、卡马西平等； 抗微生物药：糖肽类（如万古霉素）、氨基糖苷类； 抗肿瘤药：甲氨蝶呤（MTX）； 抗逆转录病毒药：

治疗药物监测工作流程及要点

TDM工作需要多学科合作完成 TDM 涉及到临床化学、医学、护理、临床药学等多个学科的工作内容，需要多学科密切配合，才能获得准确的、有临床价值的结果。 在制定用药方案时就应设计TDM相关内容，要根据患者的基本情况如年龄、体重、重要器官功能以及合并用药等情况制定TDM策略。

TDM工作流程

TDM流程可分为三个阶段 分析前阶段 分析准备：样本选择、抽样时间 分析阶段 实施分析：方法、干扰 分析后阶段 分析报告，结果解释

分析前阶段：血样采集 在正确的时间里采集适宜的血样，是TDM的基础。 血清：最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等； 血浆：如霉酚酸； 全血：环孢素、FK506等（主要分布在红细胞内，且细胞内外浓度差受温度等影响。） 抗凝管：推荐使用EDTA抗凝试管。

采样时间的安排不当，是导致结果解释错误的最主要原因。 TDM要求稳态时开始取样，一般5～6个半衰期。 达峰时间采样：静脉输注结束后30min、肌注后0.5 ～ 1h、口服后1～3h。体内分布已经完成。要考虑影响药物吸收的因素。 谷浓度采样：再次服药前30min左右。

熟悉所测药物的药动学特点，确定采血时间点（以CsA和FK506为例）—为什么CsA测C2，K506测C0

疑药物中毒时要即刻采样，或峰浓度采样。 。 要注意对样本保存的特殊要求。 准确记录给药和采样的具体时间 注意要特殊情况采血时间的确定 MTX：ALL治疗，24h静脉输注MTX 3～5g/m2，36hCF解救；44h、68h抽血测血清MTX浓度。 疑药物中毒时要即刻采样，或峰浓度采样。 。 要注意对样本保存的特殊要求。 准确记录给药和采样的具体时间

血样测定阶段 测定方法 要求精密、准确、专属性强 色谱法（HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、高效毛细管电泳） 测定方法 要求精密、准确、专属性强 色谱法（HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、高效毛细管电泳） 荧光偏振免疫法（FPIA） 酶联免疫分析法（ELISA） 放大酶免疫法（EMIT） 应用前，要求经过方法学验证 专属性、线性范围、准确度、精密度、检测限、定量限、稳定性等

质量控制 确保测定结果准确可靠 严格执行操作规程 室内质控 室间质评

分析阶段尤其要注意干扰物质对测定结果的影响 血药浓度测定中的干扰物质 内源性物质：如胆红素、纤维蛋白、洋地黄类似物等 合并用药：结构类似物，中草药 前体药物或代谢产物 干扰物质的影响类型 影响测定结果，导致结果偏高 影响测定过程，如纤维蛋白导致管路堵塞

分析后阶段—报告结果 出具的报告内容包括测得浓度、使用的分析方法、推荐的有效浓度范围以及对本次结果的解释。还可以包括对治疗方案调整的意见或建议。 获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。 结果解释是TDM关键，TDM意义的大小在很大程度上取决于结果解释水平的高低。

结果解释的原则 结合所测药物的药动学特征进行解释 密切结合患者的临床资料进行解释 切忌将血药浓度测定结果作为决定给药剂量的唯一依据。

影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药史和用药方案、血样采集时间、测定方法等，还包括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素等。 进行结果解释时，应综合考虑患者因素（年龄、性别、体重、疾病状态）、实验室因素、临床治疗效果。 要重点考虑到药动学或药效学个体差异，药物相互作用等。

关注存在药动学或药效学个体差异的特殊人群 老人和儿童 用药剂量存在问题的患者 合并用药多的患者 药物代谢异常的患者

重视药动学的相互作用 药动学相互作用是影响TDM结果的最重要因素之一； 药动学相互作用可以发生在药物体内过程的各个阶段，其中吸收和代谢两个环节影响尤为明显； 既可发生药物与药物间的，也可发生在药物与食物、烟酒等其他物质之间； 药物代谢酶P450、药物转运子如P-GP等是作用靶点。 重点是免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药、抗抑郁药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗病毒药等。

对于临床医生而言，关注的重点的不是测定结果是否符合事先假设的浓度，而应该关注血药浓度测定结果说明了什么问题。 结合临床目标，运用药剂学、药动学和药效学知识，TDM方能明确评价特定药物治疗方案的有效性和安全性。 要重视相互沟通，团队协作。

TDM在合理用药中的作用

TDM在合理用药中的作用体现在以下几方面 指导个体化治疗 避免过量中毒 监测患者用药依从性 监测或检测药物相互作用 指导停药

指导个体化治疗是TDM最主要的功能 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。 我国主要用于下列药物 器官移植用抗排斥药 抗癫痫药 某些抗肿瘤药 Kang JS,Lee MH.Korean J Med 2009;24:1-10

避免过量中毒是TDM的另一项重要功能 需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。 如快速房颤使用较大剂量地高辛的患者，血药浓度需保持在2.0ng/ml左右，与中毒浓度相近，要密切监测。 MW=780.94 Kang JS,Lee MH.Korean J Med 2009;24:1-10

TDM是监测患者依从性的有效手段 依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。 依从性差体现在血药浓度方面主要表现为： 血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平； 血药浓度或高或低，差异很大。 通过TDM工作可以明显提供患者用药的依从性。在抗癫痫药物治疗中作用十分明显。

TDM可以监测药物相互作用 药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临床治疗效果。 如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降低环孢素。 通过TDM监测血药浓度的变化，调整目标药物的用量，可以避免不良临床后果的出现。

TDM可以指导撤换药物治疗 利用测定血药浓度指导撤换药物治疗主要有两种情况： 心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，即可停用地高辛。 锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上限而临床症状控制不明显时，即应换药。

我院TDM项目

甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的应用 工作举例 甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的应用 大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）是治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施，防治效果与MTX用量有关,目前有3g/m2和5g/m2 。 因为MTX的细胞毒作用是非选择性的，增加给药剂量就意味着增加毒性。为减少MTX对正常细胞的毒性，需要在使用MTX后给予甲酰四氢叶酸钙(CF)进行解救。 CF解救MTX引起的不良反应的同时，也在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用，因此适时、适量地给予CF至关重要，其依据就是MTX血药浓度。 《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》要求在实施MTX5.0 g/m2治疗时必须进行血药浓度监测。

MTX给药方案 先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量MTX滴入后0.5～2h内，行三联鞘注1次。 开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。 如监测中MTX血药浓度过高(44h>1.0μmol·L-1或68h>0.1μmol·L-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药浓度。

我们的工作 ---建立MTX测定方法（HPLC） 定量范围测定0.050～100.0µmol•L-1； 最低定量检出浓度为0.030µmol•L-1， 均符合生物样品分析方法的要求。 A B C D

---开展了MTX药动学研究 大剂量MTX在急性淋巴细胞白血病患儿体内的药代动力学符合二房室模型。 CF最佳解救时间应该是停止给药后8.12～19.04h，平均11.27h。 临床在开始静滴MTX36h开始CF解救是合适的。

---进行了MTX临床应用研究 140例ALL患儿共接受164例次大剂量MTX化疗，其中标危组用MTX3.0 g/m2共65例次，高危组用MTX5.0 g/m2共99例次 两组间MTX血药浓度及CF解救累积剂量，均有显著差异。 高危组中存在MTX排泄延迟现象，比例约30%。 （一般将92hMTX血药浓度＞0.1µmol•L-1定义为排泄延迟）

两组不同时间点的MTX血药浓度有显著差异 标危组 44h、68hMTX血药浓度分别为0.46±0.42μmol·L-1、0.09±0.07μmol·L-1； 高危组 44h、68hMTX血药浓度分别为1.25±1.87μmol·L-1、0.56±1.22μmol·L-1

两组CF解救累积剂量有显著差异 标危组 高危组 CF解救累积剂量（72.18±30.34）mg/m2； CF解救累积剂量

高危组中，排泄延迟与非排泄延迟患者相比，MTX血药浓度和CF解救累积剂量，均显著增加。 排泄延迟者44h、68hMTX血药浓度分别为（2.76±2.89）μmol·L-1、（1.20±1.70）μmol·L-1，CF解救剂量为（363.97±308.98）mg/m2； 非排泄延迟者44h、68hMTX血药浓度分别为（0.61±0.48）μmol·L-1、（0.09±0.12）μmol·L-1，CF解救剂量为（94.29±41.27）mg/m2。

29例有排泄延迟的患者多数持续监测MTX血药浓度达用药后116h，其中3例持续监测MTX血药浓度长达192h； 如果没有血药监测监测的配合，仅根据经验用药，这些患者很可能会出现致命性的不良反应。 TDM在临床合理用药中发挥着比较重要的作用。

谢谢