麻风愈后者皮肤生物物理特性 的改变 宋顺鹏 大连市皮肤病医院皮肤生理研究中心

背景（一） 1、麻风病是一古老而特殊的疾病，直至今日麻风杆菌体外培养仍未成功，严重限制了麻风病的防治和科研进展。 2、MDT是麻风病治疗的突破，理论上认为它可杀灭病原体并治愈患者，WHO及众多专家认为MDT可使麻风病患病率下降，传染即会中止，麻风将自然消失，但此假设至今尚未证实。 3、众多的麻风病畸残治愈患者仍受到孤立，被社会和人们遗忘。 他们忽略了麻风病是一种呈不均匀分布的疾病！忽略了众多的麻风畸残的患者！

背景（二） 已有研究表明，皮肤角质层的生物物理特性是皮肤乃至整个机体生物状态在体表的反应。同时它又可影响皮肤及整个机体的生物活动。 在麻风病畸残防治工作中，虽然我们把麻风皮肤保护性感觉障碍、皮肤角化、皲裂、伤口、单纯和复杂性足底溃疡都列为麻风畸残的范围内，但其发生的机理以及不同类型麻风皮肤角质层生理特性是否有改变，从现症病人到治愈者都没有引起人们的高度重视和相关深入的研究。 与之相反，对于正常人角质层的生理特性，在政府及有关公司的资助下，国内外已进行多年广泛深入地研究。 作为麻风防治工作者，我们有责任和义务来关注麻风患者皮肤角质层生理特性是否有改变，并对该领域进行探索,为进一步完善麻风病畸残的防治提供理论依据。 中医：发于内而荣于外！

病理和临床上 皮肤是麻风累及的主要器官之一。 主要病理改变是真皮或表皮炎症细胞浸润（据类型不同）。在表皮病理上，瘤型麻风角质层细胞增生减低；结核样型和界线类偏结核型的表皮增厚明显； 在临床上，表皮干燥、萎缩、角化过度、感觉减退或消失等都是麻风常见的症状。所有这些都与角质层生理功能有关。 由此提示，麻风皮损处可能有角质层生理功能的改变。

生化研究 目前研究结果显示：在麻风患者皮肤感觉障碍的部位，其角质层脂的含量有异常改变。而角质层中的脂与皮肤的屏障功能和含水量有着直接的关系。 麻风病结节的表皮细胞增殖活性降低，并在麻风病病变部位中发现角质层鞘脂含量减少，更进一步表明，麻风病患者表皮功能存在各种潜在变化。 这些发现是麻风角质层生理功能可能出现异常的生化基础。

生物学研究 麻风患者皮损处对胆碱能和尼古丁的反应异常，提示此两种受体的功能发生异常。实验证明，这两种受体对角质形成细胞的增生、分化及皮肤屏障功能具有调节作用。 麻风畸残的部位皮肤温度降低，而皮肤温度降低时，皮肤的屏障功能即会出现异常。 此外，麻风患者大都承受来自社会的不同方面不同程度的精神压力。精神因素是导致皮肤生理改变的重要因素之一。这包括皮肤屏障功能和角质层致密性的降低。

上述麻风病在临床和病理上、生化研究、生物学研究等方面的研究发现是我们提出“麻风患者角质层生理功能可能异常”的理论基础，也是我们开展此项研究的科学依据。

分析麻风愈后者的皮肤生物物理特性是否发生改变 目 的 分析麻风愈后者的皮肤生物物理特性是否发生改变

研究对象及方法 对象: 对照组共29例, 年龄66-68岁(男10例，女19例) 麻风愈后者共43例，年龄63-72岁（男31例，女12例）； 测量部位:前臂屈侧和手背 测量方法: 德国CK【MPA5】多功能皮肤生理仪

研究内容 1、角质层的基础透皮失水率； 2、皮肤的屏障功能； 3、角质层的含水量； 4、角质层的酸碱度； 5、皮肤弹性功能（皮肤共振传导时间）；

DermaLab TransEpidermal Water Loss Module

Meeco 电子湿度分析仪

研究结果

麻风愈后者基础透皮失水率降低 测量发现： 1、麻风愈后者的基础透皮失水率明显低于正常对照（右图a; p<0.0001）， 2、但结核型和界线偏结核型的基础透皮失水率与正常对照没有明显差异（右图b）。 3、然而，瘤型、界线型偏瘤型及界线型的基础透皮失水率明显低于正常对照组（右图b; p<0.01）， 4、并且界线型偏瘤型及界线型的基础透皮失水率明显低于结核型（右图b; p<0.05）。 这些结果表明，基础透皮失水率在不同的麻风病类型中发生不同改变。

麻风愈后者屏障功能恢复速度无明显改变 与基础透皮失水率相比，麻风愈后者屏障功能的恢复速度与正常对照没有明显的改变，而且屏障功能的恢复速度在不同的麻风病类型中也没有明显差异 （右图）。

麻风愈后者角质层含水量降低 测量皮肤角质层含水量。 1、麻风愈后者角质层含水量明显低于正常对照(右图a; p<0.0001)。 2、瘤型、界线类偏瘤型及中间界线型角质层含水量降低得最为明显（右图b; p<0.01）， 3、但在五种类型麻风患者之间，角质层含水量没有明显的差别。 4、界线偏结核型的角质层含水量与正常人相比也没有明显的差别。 这些结果表明大多数麻风愈后者的皮肤角质层含水量都降低了。

麻风愈后者皮肤pH升高 皮肤表皮酸碱度测量 1、麻风愈后者皮肤表面的pH 均明显地高于正常对照组（右图a）， 2、并且各类型麻风患者皮肤表面的pH也均明显地高于正常对照组（右图b; p<0.01）。 3、然而，与基础透皮失水率和角质层含水量相比，皮肤表皮PH值在五种类型麻风愈后者之间没有明显的不同。

不同方向共振传导时间的比较 评估麻风愈后者和正常对照的皮肤共振传导时间。 1、如下图所示，就手背和前臂部位的各点方向的共振传导时间而言，麻风愈后者和正常对照从整体上没有明显差异。而且，在麻风愈后者和正常对照的前臂部位，1-7点方向的共振传导时间均达到最大值(下图 and表1)。 2、而对于前臂部位，正常对照的共振传导时间的最小值出现在3-9点方向(p<0.001)，麻风愈后者的共振传导时间的最小值则出现在5-11点方向(p<0.001)。 3、对于手背部位而言，正常对照的共振传导时间的最大值出现在5-11点方向，麻风愈后者的共振传导时间的最大值则出现在12-6点方向。 4、麻风愈后者和正常对照在手背部位的共振传导时间的最小值出现在2-8点方向。因此，麻风愈后者和正常对照的共振传导时间均表现为方向异性。

麻风愈后者皮肤共振传导时间缩短 接下来我们分析麻风愈后者和正常对照的皮肤共振传导时间之间的不同。 1、在麻风愈后者前臂部位，12-6、4-10和5-11点方向的共振传导时间明显短于正常对照（右图a）。 2、在2-8点方向，麻风愈后者的共振传导时间则长于正常对照(p<0.004)。 3、在麻风愈后者手背部位，各个方向的共振传导时间均明显短于正常对照（右图b）。 这些结果表明麻风愈后者的皮肤共振传导时间随着身体部位和方向的不同而改变。

不同类型麻风共振传导时间的比较 前臂 下表2所示，不同麻风类型皮肤共振传导时间在某些方向有明显变化。 1、与正常对照组相比较，在前臂部位4-10点的方向上，瘤型和界线类偏瘤型愈后者皮肤共振传导时间明显短于界线类偏结核型（p<0.01,表2）； 2、在5-11点方向上，瘤型愈后者皮肤共振传导时间明显短于界线类偏结核型（p<0.001,表2）。

不同类型麻风共振传导时间的比较 手背 1、在手背部位，与正常对照组相比较，在界线类偏结核型愈后者其1-7和5-11点方向的共振传导时间明显长于瘤型（p<0.05 和 p<0.01,表3）。 2、除4-10点的方向外，瘤型和界线类偏瘤型愈后者其他各个方向的皮肤共振传导时间都明显缩短（表3）； 3、此外，在界线类偏结核型愈后者其2-8点方向和结核型愈后者5-11点方向的共振传导时间明显短于正常对照（表3）。

结论 麻风病愈后者存在各种生物物理特性方面的变化，其与患者麻风病类型相关。这些研究结果表明，改善皮肤生物物理功能是临床治愈麻风患者所需要的。

有关文章 宋顺鹏、吕成志、李兆研、郭晨雁、蔄茂强. 麻风患者愈后表皮某些生理功能障碍研究. 临床皮肤科杂志. 37(11):705-707, 2008 宋顺鹏，吕成志，Peter M. Elias，蔄茂强.透明质酸及其受体CD44在麻风患者愈后者表皮的表达. 中国皮肤性病学杂志. 22(9): 522-524, 2008 Song SP, Lv CZ, Feingold KR, Hou QN, Li ZY, Guo CY, Elias PM, and Man MQ. Abnormalities in stratum corneum function in patients recovered from leprosy. Skin Pharmacol Physiol. 22(3):131-136, 2009

Song SP, Lv CZ, Zhang XJ, Shi YJ, Elias PM, Feingold KR, Man MQ Song SP, Lv CZ, Zhang XJ, Shi YJ, Elias PM, Feingold KR, Man MQ. Decreased Cutaneous Resonance Running Time in Cured Leprosy Subjects. Skin Pharmacol Physiol. 22(4):218-224, 2009. 美国皮肤药理生理杂志主编及国际皮肤生理学会主席的高度评价此篇文章。被杂志推荐为近期最热门的文章。（下为发表的评论的文章）

机体生物功能与皮肤生物物理特性 皮肤生理功能随机体生长发育时期的不同而变化; 系统疾病可影响皮肤皮肤生理功能； 环境中的生物物理因素能改变皮肤皮肤生理功能； 皮肤局部病变也能改变皮肤皮肤生理功能；

皮肤生物物理特性研究的意义 测量皮肤生物物理特性有助于: 1.了解机体系统的生物功能; 2. 皮肤保健品和药品的研发; 3. 评估各种因素对皮肤功能的影响程度; 4. 判断皮肤病的病情以及治疗效果;

大连市皮肤病医院近年来所从事皮肤生物物理特性方面的研究工作 1.麻风愈后者的皮肤生物物理特性; 2.白癜风的皮肤生物物理特性; 3.日常日光对皮肤生物物理特性的影响; 4.我国正常人的皮肤生物物理特性; 5. 特应性皮炎皮肤生理功能的改变; 6. 砷所致的皮肤生理功能改变; 等等

皮肤屏障功能模型 “砖块” “水泥” “砖块” 亲水 亲水 角化层 疏水 疏水 有核细胞层

表皮通透屏障功能的形成 蛋白 角化膜 角质形成细胞 角质形成细胞 复层板层结构 脂的加工 板层体 “水泥” 胆固醇 脂肪酸 酶 神经酰胺 分泌 脂的加工 “水泥” 胆固醇 脂肪酸 神经酰胺 酶 角化膜 角质形成细胞 蛋白 “砖块” 角质形成细胞

角化层复层板层结构的形成过程 SG/SC Lower SC sPLA2 ßGlcCer’ase SS’ase SM’ase 7.3 pH ~ 5.0

维持皮肤正常屏障功能的机理 表皮脂的合成 板层体的形成和分泌 内源性激活物 细胞核激素受体激活物 细胞外复层板层膜 e.g., PPARs, LXR Activators 分化-蛋白质 通透屏障功能 (砖块) (水泥) 角化层屏障功能

我国正常人皮脂含量、角质层含 水量及皮肤表面酸碱度的研究

不同年龄不同性别皮脂含量比较 女 性 前 额 男 女 性 前 臂 男 女性前额 男性前额

不同性别的比较 皮脂 pH 含水量

不同年龄皮脂量的变化 前臂 前额 年龄

不同年龄不同性别皮肤pH的比较 女 性 前 臂 男 女 性 前 额 男 女性前额 男性前额

不 同 年 龄 皮 pH 的 变 化 女 性 男

不同年龄不同性别角质层含水量的比较 女 性 前 臂 男 女 性 前 额 男

不 同 年 龄 皮 肤 含 水 量 的 变 化 女 性 男

角质层含水量与皮脂量的相关性 女 性 前 额 男 女 性 前 臂 男

我国正常人皮肤共振传导特性的研究

皮 肤 共 振 传 导 时 间 与 年 龄 的 相 关 性 手背 前额 眼外眦 男性 女性

男性不同部位传导特性的比较 0-10 21-30 11-20 31-40 51-60 41-50 61-70 71-80 81---

女性不同部位传导特性的比较 11-20 21-30 0-10 31-40 51-60 41-50 61-70 71-80 81---

男性与女性手背传导特性的比较

男性与女性前额传导特性的比较

男性与女性眼外眦传导特性的比较

总之，本研究证明： 年龄与皮肤共振传导时间成反比，以手背部最明显；皮肤共振传导时间与不为及性别有关。

在皮肤器官培养中表皮增生程度与屏障功能的破坏程度成正比

在皮肤器官培养中表皮细胞数与屏障功能的破坏程度成正比关系

屏障功能破坏促进细胞增生 对照 处理两次 抗增生细胞核抗体染色

屏障功能破坏加速表皮的角化

封包抑制由屏障功能破坏所致的表皮角化加速

小结 正常人皮肤生物物理特性与年龄、部位及性别有关； 日常暴露日光及某些皮肤病均可导致皮肤生物物理特性的改变； 测量皮肤生物物理特性有助于了解皮肤的生物功能以及对某些皮肤病疗效的评估；

大 连 皮 肤 病 医 院 介 绍

新楼照片

整洁、舒适、温馨的住院病区

皮肤生理研究室

2007年以来医院发表有关的论著 1. Choi EH, Man MQ, Xu P, et al. Stratum corneum acidification is impaired in moderately aged human and murine skin. J Invest Dermatol. 127(12):2847-56, 2007. 2. Man MQ, Hatano Y, Lee SH, et al. Characterization of a hapten-induced, murine model with multiple features of atopic dermatitis: structural, immunologic, and biochemical changes following single versus multiple oxazolone challenges. J Invest Dermatol. 128(1):79-86, 2008. 3. Man MQ, Shi Y, Man M, et al. Chinese herbal medicine (Tuhuai extract) exhibits topical anti-proliferative and anti-inflammatory activity in murine disease models. Exp Dermatol. 17(8):681-687, 2008. 4. Song SP, Lv CZ, Feingold KR, et al. Abnormalities in Stratum Corneum Function in Patients Recovered from Leprosy. Skin Pharmacol Physiol. 22(3):131-6，2009.

5. Man MQ, Xin SJ, Song SP, et al 5. Man MQ, Xin SJ, Song SP, et al. Variation of Skin Surface pH, Sebum Content and Stratum Corneum Hydration with Age and Gender in a Large Chinese Population. Skin Pharmacol Physiol. 22(4):190-199, 2009. 6. Song SP, Elias PM，Lv CZ, et al. Decreased Cutaneous Resonance Running Time in Cured Leprosy Subjects. Skin Pharmacol Physiol. 22(4):218-224, 2009. 7. Liu J. Man WY, Lv CZ, et al. Epidermal Permeability Barrier Recovery Is Delayed in Vitiligo Involved Sites. Skin Pharmacol Physiol. 23(4):193-200, 2010. 8. Xin SJ, Man WY, Fluhr JW, et al. Cutaneous Resonance Running Time Varies with Age, Body Site and Gender in a Normal Chinese Population. Skin Res Technol. 2010. April 4. Online 9. Liu Z, Fluhr JW, Song SP, et al. Sun-Induced Changes in Stratum Corneum Function Are Gender and Dose Dependant in a Chinese Population. Skin Pharmacol Physiol. In press, 2010

核心期刊文章 1. 临床皮肤科杂志. 36(3):131-133, 2007. 2. 临床皮肤科杂志. 36(3):184-186, 2007. 3. 临床皮肤科杂志. 36(5):289-290, 2007 4. 中国皮肤性病学杂志. 21(8):503-505, 2007. 5. 临床皮肤科杂志. 36(12):747-9 , 2007. 6. 中国皮肤性病学杂志. 22(4):250-253, 2008 7. 临床皮肤科杂志. 37(7): 426-427, 2008 8. 中国皮肤性病学杂志. 22(9):570-573, 2008 9. 临床皮肤科杂志. 37(11):705-707, 2008 10. 临床皮肤科杂志. 37(12):816-818, 2008.

11. 临床皮肤科杂志. 38(3): 18-20, 2009. 12. 中国皮肤性病学杂志. 23(7):290-292, 2009 13. 中国皮肤性病学杂志. 23(9):598-600, 2009 14. 临床皮肤科杂志.38(12): 808-810，2009. 15. 中华皮肤科杂志. 43(4):235-238, 2010. 16. 中国皮肤性病学杂志. 24(6): 569-572, 2010 17.中华皮肤科杂志. 43(7):517-519, 2010. 18-21.待刊 2010中华皮肤科杂志2临床皮肤科杂志2

热烈欢迎参加国际皮肤生理研究 高峰论坛和首届亚太屏障功能研 究学会年会会议 2010年9月17-19日 在大连市市委党校培训中心酒店 联系人及电话：吕成志 0411-39878701（传真），15309801098， 会议邮箱：dlpfb@126.com。

1、世界著名皮肤科专家、表皮通透屏障功能研究首席专家：美国加利福尼亚大学旧金山分校医学院皮肤科 Peter Elias教授 “特应性皮炎的发病机理及其临床意义” 2、世界著名小儿皮肤科专家、美国鱼鳞病研究基金会创始人：美国加利福尼亚大学旧金山分校医学院皮肤科 Mary Williams教授 “遗传鱼鳞病：从基础到临床” 3、世界著名表皮钙离子功能研究专家：美国加利福尼亚大学旧金山分校医学院皮肤科 Theodora Mauro教授 “表皮钙离子对表皮通透屏障功能的调节及其机理” 4、世界著名表皮通透屏障功能研究专家：大连市皮肤病医院皮肤生理研究中心、美国北加州研究教育所皮肤生理研究室蔄茂强研究员 “中药对表皮通透屏障功能的影响极其机理”

5、世界著名表皮神经酰胺研究专家：美国加利福尼亚大学旧金山分校医学院药学院 Walter Holleran教授 “表皮神经酰胺与表皮通透屏障功能” 6、世界著名皮肤生理专家：德国柏林Charité大学医学院皮肤科Jürgen Lademann教授 “无创伤性光技术在皮肤生理领域的应用” 7、世界著名表皮通透屏障功能研究专家：韩国延世大学人类皮肤屏障功能研究所所长Seung Hun Lee教授 “紫外线对表皮屏障功能的影响”

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致谢 本项工作得到了大连市卫生局和美国NIH的资助； 吕成志、辛淑君、刘之力、刘俊等参加本项研究； 美国加利福尼亚大学Elias教授、大连皮肤病医院皮肤生理研究中心及美国北加州研究教育所蔄茂强研究员指导本项研究;

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