Pharmacoepidemiology 第十七章 药物流行病学 Pharmacoepidemiology

目录 第一节 概述 第二节 药物流行病学的资料来源及收集 第三节 药物不良反应监测与药物警戒 第四节 药物流行病学研究方法和设计原则 第五节 ADR因果关系评价

第一节 概述 药物流行病学的产生和定义 药品相关知识介绍 药品与药物 药品：用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。 药物：所有具有治疗功效的物质 药品强调其商品属性，是经过国家食品药品监督管理部门审批，允许其上市生产、销售的药物，不包括正在上市前临床试验中的药物。

药物流行病学的产生和定义 药品相关知识介绍 不良反应与不良事件 不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。可分为A、B、C型反应。 不良事件(ADE)：指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。

药物流行病学的产生和定义 药品相关知识介绍 药品不良反应不是用药错误 广义的药源性损害：药物引起的任何不良情况，既包含正常用量、正常用法下出现的药品不良反应，也包含不合理用药导致的一些严重症状或疾病。 ADR既非药物质量问题，也不是用药错误。

药物流行病学的产生和定义 药物流行病学的产生 临床药理学及治疗个体化的需要 从无对照的个案报告到有对照的流行病学研究 反应停事件 WHO药物不良反应监测中心的成立 国际和我国药物流行病学学会的成立

药物流行病学的产生和定义 药物流行病学的定义 临床药理学家的角度 流行病学家的角度 定义的扩展 应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用 流行病学家的角度 研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗 定义的扩展 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的

药物流行病学的研究内容 药物安全性评价 ADE/ADR发生率和相关风险因素调查 数据库挖掘和安全信号检出 药物有效性评价 疗效比较研究(CER) 药物利用研究 药物的上市、销售、处方及使用情况 强调其产生的医疗、社会和经济效果 药物经济学评价 成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析 最小成本分析

药物流行病学的意义 提高上市前（pre-marketing）临床试验的质量 主要用于上市后（post-marketing）研究 补充上市前研究中未获得的信息 获得上市前研究不可能得到的新信息 确定药物不良反应的发生率或有效效应的频率； 了解药物对特殊人群（老人、孕妇和儿童）的作用； 研究并发疾病和合并用药的影响； 比较并评价新药是否更优于其他常用药物。

药物流行病学的意义 提高上市前（pre-marketing）临床试验的质量 主要用于上市后（post-marketing）研究 补充上市前研究中未获得的信息 获得上市前研究不可能得到的新信息 发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应； 了解人群中药物利用的情况； 了解过量用药的效果； 对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价。

第二节 药物流行病学的资料来源及收集 常规资料 生命统计资料 人口资料 死亡资料 疾病资料 有关机构收集的资料 药厂及药商拥有的资料 医院的资料

电子数据库资料 各种数据库都有各自的优点和缺点 药品不良反应自发报告数据库 处方事件监测数据库 大型的管理型医疗保险、救济、保健数据库 电子医疗病例数据库 各种数据库都有各自的优点和缺点

专题资料 问卷调查 实验室检查 文献资料 系统综述和meta分析

第三节 药品不良反应监测与药物警戒 国际上常用的监测方法 自愿报告系统（spontaneous reporting system，SRS） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting）

我国药品不良反应监测 图17-1 ADR监测机构及监测网示意图

药物警戒 定义：发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他与药物相关问题的科学活动 范畴：药物不良反应监测、上市后药品的在评价、药物不良反应的预警、临床前研制阶段、临床试验阶段

数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析 在医药卫生相关的数据库中，应用一些传统的流行病学和统计学知识，描述、分析在一定时间内，用药人群中可疑药物使用和不良事件发生的情况，进而探索两者之间可能存在的关联。

数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析 不良反应信号检测 比值失衡测量法（measures of disproportionality） 可通过上述表格计算：报告比值比、比例报告比值比、信息分数、相对比值比 如果测量的比值非常大，大到一定的程度（失衡）时，那么可疑药物和可疑不良反应之间很可能存在某种联系 表17-1 比值失衡测量法的四格表 可疑事件 所有其他事件 可疑药物 A B 所有其他药物 C D

第四节 药物流行病学研究方法和设计原则 药物流行病学研究方法 研究方法 图17-2常用的研究方法（按设计类型分类） 用于产生假设 分析性研究 研究方法 原始研究 二次研究 观察性研究 描述性研究 病例报告 病例系列 生态学研究 横断面研究 病例对照研究 队列研究 实验研究 随机对照试验 非随机对照试验 meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 用于产生假设 用于检验假设 图17-2常用的研究方法（按设计类型分类）

药物流行病学研究方法 病例报告和病例系列 药物上市后发生罕见的不良反应的初次报道多来自医生的病例报告。 病例系列研究（case series）是通过收集所有单一暴露因素的病例，对其临床结局进行评价的描述性研究方法。 没有对照组，不能进行因果关系的确定； 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论； 对于常见或迟发的ADR，在个体水平很难探测。

药物流行病学研究方法 生态学研究 以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究； ADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。

生态学研究 图17-3

药物流行病学研究方法 横断面研究 研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。 了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。

药物流行病学研究方法 病例对照研究 在研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小； 病例的选择要排除已知病因者； 选择对照时要注意排除潜在用药者； “适应证混杂”（confounding by indication） 暴露和结局的测量偏倚

药物流行病学研究方法 队列研究 在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联； 队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的； 不仅可以计算出与药物相关事件的发生率，直接估计相对危险度，与病例对照研究相比，还减少了信息偏倚的发生，因此，提供的因果证据更有说服力。

药物流行病学研究方法 实验性研究 随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的金标准，但通常不能专门用于ADR的确证； 违背伦理学的要求。

药物流行病学研究方法 其他方法 病例对照研究的衍生类型：病例交叉设计（case-crossover study）、病例-时间-对照研究（case-time-control study）、巢式病例对照研究（nested case-control study）、病例-队列研究（case-cohort study）； 药物遗传学（pharmacogenetics）和药物基因组学 （pharmacogenomics）与药物流行病学有机结合； 调整混杂的技术：倾向评分（propensity score）和工具变量（instrument variable） 。

药物流行病学设计原则 设计好坏是研究成败的关键 明确本次研究的目的和研究推论的总体人群； 根据研究目的选择正确的研究方法； 在研究设计过程中要始终坚持四项原则 代表性、可靠性、可比性、显著性

药物流行病学设计原则 明确定义药物暴露 对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定； 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述； 出示药品包装，查阅病历及原始处方； 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。

药物流行病学设计原则 明确定义异常结局 疾病发生的时间要明确定义； 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例； 还要考虑疾病的严重程度。

药物流行病学设计原则 注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。

药物流行病学设计原则 正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。

药物流行病学设计原则 谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。

第五节 ADR因果关系评价 ADR因果关系评价准则 时间方面的联系 联系的普遍性 联系的特异性 联系强度 有否其他原因或混杂因素

因果关系评价方法 Karch和Lasagna评定方法 表17-2 ADR因果关系评定的五级标准 肯定 很可能 可能 条件 可疑 时间顺序合理 与已知的ADR相符 停药后反应停止 重新用药反应再现 无法用病人疾病来合理解释 患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果 不能合理地以患者疾病来解释 不符合前述各项标准 我国根据“药品”和“不良事件”的关系分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级

因果关系评价方法 ADR评价步骤和内容 个例评价（运用ADR评价准则，对每一份报表进行评价） 包括以下内容： 与药物警戒目的相关性； 报告的质量； 可疑药品的信息； 不良反应分析； 关联性评价。

因果关系评价方法 ADR评价步骤和内容 集中评价： 不良反应潜伏期 信号增强期 评价期 图17-4 ADR的发现过程