MBBS (HK), MD (HK), PDipID (HK), MCRP (UK), FRCPath (UK), 亚太血液学会 血液病患者真菌感染： 预防和治疗新进展 Vincent CC Cheng MBBS (HK), MD (HK), PDipID (HK), MCRP (UK), FRCPath (UK), FHKCPath, FHKAM (Path) 玛丽皇后医院微生物科

急性白血病和HSCT患者侵袭性真菌感然的死亡率： (40-50%) (>70%)

侵袭性肺曲霉病 长期粒缺 到 粒细胞恢复 晕轮征： 结节病变周围有磨玻璃影 新月征： 内部有坏死空洞的结节

异基因造血干细胞的机会感染阶段 Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Oct;15(10):1143-238.

13例肿瘤患者组织中两性霉素B脱氧胆磷酸的浓度 标准剂量 1 mg / kg / day (BW 50 kg) 50 mg per day 肝 脾 肾 肺 → MIC水平 10天 20天 Antimicrob Agents Chemother. 1989 Mar;33(3):362-8.

抗真菌产品的发展史 卡泊酚净 米卡酚净 阿尼酚净 伏立康唑 泊沙康唑 特比奈芬 伊曲康唑 氟康唑 氟康唑

血液恶性肿瘤和血液细胞移植患者的侵袭性真菌感染危险因素分层 粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量， 化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。 高危 长期粒缺(<0.1x109/L 3 周 和 / 或 <0.5x109/L 5 周) 异基因或不相合BMT GVHD 高浓度树胶醛糖-C 糖皮质激素> 1/mg/kg 同时粒缺<0.1x109/L超过1周 糖皮质激素> 2/mg/kg或2周 中危（高度中危） 一处真菌定植，同时粒缺0.1-0.5x109/L 3-5周 真菌定植大于一处 AML 全身放疗 家族异基因供者BMT 中危（低度中危） 粒缺0.1-0.5x109/L <3周 抗生素+淋巴细胞减少<0.5x109/L 老年 中央静脉插管 低危 自体移植 淋巴瘤 儿童白血病 Transpl Infect Dis. 2009 Dec;11(6):480-90; Br J Haematol. 2000 Aug;110(2):273-84.

基于抗真菌方法的危险因素 ？ 粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量， 化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。 危险分层 预防治疗 早期？治疗 经验性治疗 靶向治疗 高危 是 中危(高） 中危(低） ？ 低危 粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量， 化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。 Br J Haematol. 2000 Aug;110(2):273-84.

挑选出大于100个血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者参与的进行预防性抗真菌治疗的临床研究： 设计 方案 结果 氟康唑 Goodman et al (1992) 356个（异基因或自体骨髓移植） 随机对照 双盲 氟康唑：400mg/天，口服； VS：安慰剂 IFI：氟康唑组↓ 死亡率：氟康唑组↓ Winston et al (1993) 257个急性白血病化疗患者 氟康唑：400mg/天，口服，或200mg，一天2次，静脉； IFI：没有显著差异 （每组都有3例曲霉菌感染） 死亡率：没有显著差异 Slavin et al (1995) 300例异基因或自体骨髓移植 Rotstein et al (1999) 304（44%自体移植）

挑选出大于100个血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者参与的进行预防性抗真菌治疗的临床研究： 研究 患者 设计 方案 结果 伊曲康唑 Morgenstern et al (1999) 445例（包括自体骨髓移植和HM 患者） 开放 伊曲康唑2.5mg/kg环糊精口服液，2次/天； Vs：氟康唑混悬液，100mg，1次/天。 IFI：无显著差异 死亡率：伊曲康唑组↓ Huijgen et al (1999) 213例（57%自体移植，31%HM on chemo） 随机对照 双盲 伊曲康唑100mg口服， 2次/天； Vs：氟康唑50mg口服， 2次/天。 IFI：无显著差别 死亡率：无显著差别 Harousseau et al (2000) 557 HM 患者 （5%骨髓移植） 伊曲康唑2.5mg/kg口服液，2次/天； Vs：两性霉素B 500mg胶囊口服，4次/天。 Marr et al (2004) 304例 （异基因骨髓移植） 伊曲康唑2.5mg/kg口服液，3次/天；或伊曲康唑静脉200mg，1次/天； Vs：氟康唑400mg，口服或静脉，1次/天。 IFI：伊曲康唑组↓ HM patient 没查到是什么意思。

挑选出大于100个血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者参与的进行预防性抗真菌治疗的临床研究： 设计 方案 结果 泊沙康唑 Ullmann et al (2007) 600例 （异基因骨髓移植） 随机对照 双盲 泊沙康唑200mg混悬液，3次/天，口服； VS：氟康唑400mg， 1次/天，口服。 IFI:泊沙康唑组↓ 死亡率：泊沙康唑组↓ Cornely at al 602例AML或MDS 化疗的患者 随机对照评估者盲 VS：氟康唑400mg混悬液，1次/天，口服； 或伊曲康唑200mg口服液，2次/天。 米卡芬净 van Burik et al (2004) 889例 （46%自体骨髓移植， 54%异基因骨髓移植） 米卡芬净50mg静脉， 1次/天； Vs：氟康唑400mg静脉，1次/天。 IFI:米卡芬净组↓ 死亡率：无显著差别

一项随机、双盲的临床研究，比较了伏立康唑（200mg，2次/天）VS氟康唑（400mg/天）在预防性抗真菌治疗方面的无菌存活率 大于2岁的接受异基因移植的患者被认为均有IFI的危险因素 预防治疗： 至少100天； 如果接受了大于1mg/kg每天的泼尼松治疗和/或CD4细胞<200µl，延长至180天； G实验结果和进一步的临床依据； 图中： 实线表示：氟康唑（n=295） 虚线表示：伏立康唑（n=305） 横坐标表示：移植后的月数 纵坐标表示：存活率 无真菌感染生存率： 伏立康唑78%（6个月） 氟康唑 75%（6个月） 伏立康唑64%（12个月） 氟康唑 65%（12个月） 作者： Wingard JR, et al. 发表在2010年血液学杂志；116:5111-5118 氟康唑和伏立康唑在异基因造血干细胞移植后预防性治疗侵袭性真菌感染的随机、双盲临床研究

一项前瞻性的、三期、随机、开放、多中心的临床研究 入选标准： >12岁； 异基因造血干细胞移植的：急性白血病、转移的CML、或者淋巴瘤治疗失败的 图中： 灰色块表示：伊曲康唑 黑色块表示：伏立康唑 横坐标表示：天数（100天和180天） 纵坐标表示：预防治疗成功率 预防治疗： 至少100天抗真菌治疗； 如果侵袭性真菌感染危险因素持续存在则坚持到180天； 主要终点： 在第180天预防性抗真菌治疗成功； （定义：在第180天达到无真菌存活，并且无停药，在前100天内研究治疗>14天） 图：预防治疗成功（联合终点包括无真菌感染生存和足够的预防治疗，依据供者和受者的血缘关系调整），在100天，180天，大型的、随机的比较伊曲康唑和伏立康唑在异基因造血干细胞移植患者中的预防治疗显示：伏立康唑在所有时间点都优于伊曲康唑。 生存结果： 在第100天，180天和1年（无显著性差异） 作者Marks DI, et al. 发表在Br J Haematol 2011; 155: 318–327. 伏立康唑和伊曲康唑在异基因造血干细胞移植后预防性治疗侵袭性真菌感染的比较

血液患者真菌感染风险分层和预防治疗的诊治指南 ECIL-3（第三届欧洲白血病感染会议） 患者类型？ 白血病患者 诱导化疗 同种异基因造血干细胞移植 最初的中性白细胞减少阶段 同种异基因造血干细胞移植 GVHD阶段 治疗选择？ AI:泊沙康唑 BI:脂质体两性霉素B+氟康唑 CI：静脉/口服 氟康唑； 口服伊曲康唑口服液； 静脉注射多烯类； 没有足够数据： 静脉注射棘白菌素类 AI:静脉/口服 氟康唑； AI(暂时）：口服伏立康唑； BI:伊曲康唑（静脉然后口服液序贯） BII：脂质体两性霉素B+氟康唑 CI：静脉米卡芬净； 静脉注射多烯类； 没有数据： 泊沙康唑 AI:口服 泊沙康唑； AI(暂时）：口服伏立康唑； BI:伊曲康唑（静脉然后口服液序贯） CI：静脉/口服 氟康唑； 静脉注射多烯类； 没有足够数据： 静脉注射棘白菌素类； 脂质体两性霉素B+氟康唑 泊沙康唑和伊曲康唑应监测血药浓度，以保持有效的治疗浓度。 作者Maertens J, et al. 发表在骨髓移植杂志2011; 46: 709–718 . 欧洲白血病和造血干细胞移植抗真菌治疗指南：2009年夏天更新：ECIL-3

经验性抗真菌治疗：发热介导的途径 经验性治疗： 针对长期粒缺的血液病患者 合理广谱抗生素治疗后4-7天仍持续或反复发热 出现： 其他症状或体征 传统放射性检测或针对侵袭性真菌病的特异性检查结果（例如CT检查或真菌标记物检查） 基于临床试验或小样本研究和有争议的方法和设计的合理的证据 可能导致治疗过度、毒副反应和费用增加 Klastersky J. Antifungal therapy in patientswith fever and neutropenia—more rational and less empirical? N Engl J Med 2004; 351: 1445–7.

传统药物、脂质体两性霉素B、伏立康唑、卡泊酚净经验性抗真菌治疗的成功率 脂质体两性霉素B VS两性霉素B 脂质体两性霉素B VS伏立康唑 卡泊酚净VS 脂质体两性霉素B Walsh TJ, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999;340:764-71. Walsh TJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225-34. Walsh TJ, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351:1391-402. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1445-7.

ECIL？长期或反复发热的粒缺患者经验性抗真菌感染的3篇指南 Bone Marrow Transplant 2011; 46: 709–718

早期抗真菌治疗：诊断介导的治疗 在真菌复制，侵袭和出现症状体征之间的时期是更早治疗时机的窗口 但是，至今仍没有早期抗真菌治疗的统一定义 这种治疗不应只针对发热这一个指征，还应包括： （i） 真菌感染高危病人的明确界定 （ii）能够将侵袭性霉菌感染快速且更早诊断的敏感检测方法和设备的使用

IFI非培养型的实验室检测方法的优势与劣势 检验方法 优势 劣势 半乳糖苷酶检测 非侵袭的血液测试 假阳性率高，敏感性从100%到33% 每两周的检测可以更早的发现侵袭性曲霉病 暴露在霉菌活性的抗真菌药品中，一定程度的降低了敏感性 临界值下降到0.5（从1.5）使敏感性从76%提升至97% 有些患者对ß半乳糖有过敏反应 1-3ß葡聚糖抗原检测 存在假阳性和假阴性 可检测曲霉菌、念珠菌和其他机会致病真菌 局部曲霉感染的病人敏感性降低 通常不能检测隐球菌和结核菌 PCR检测 高特异性和敏感性 不可能对全部真菌进行检测 阴性结果可排除侵袭性曲霉病和经验性治疗所需的限制 缺乏标准方法 Eur J Haematol. 2011 Oct;87(4):289-301.

（但其中确诊的10例真菌感染没有出现发热或只是有类似发热的表现 发热介导的途径： 抗真菌治疗：41/136例 早期诊断介导的途径： 抗真菌治疗<25% （但其中确诊的10例真菌感染没有出现发热或只是有类似发热的表现 没有病人接受霉菌的预防治疗 （？提高了检测的敏感性，也早期诊断介导的途径给与肯定） Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1242-50. 脂质体两性霉素B

293恶性血液肿瘤患者 （粒缺>10天） 17患者发生侵袭性真菌感染 4（2.7%）进入经验治疗组 13（9%）进入抢先治疗组 P<0.02 总生存率： 中性粒细胞恢复后2周 （95% vs 97% P=0.12） 粒缺<15天 没有显著性差异 延长的粒缺期： 抢先治疗组真菌感染风险增加 Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1042-51.

霉菌感染的确诊治疗 伏立康唑： 伏立康唑的潜在顾虑 侵袭性霉菌感染的一线治疗：与两性霉素B的前瞻性随机对照试验，拟诊，临床诊断和确诊患者 伏立康唑的潜在顾虑 曾使用过三唑类药物，管制类药物的联合使用（西罗莫司 ），严重药物相互作用的风险，中到重度肝肾损伤。 Herbrecht R, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15.

曲霉感染的治疗：IDSA guidelines 条件 一线方案 二线方案 侵袭性肺部曲霉感染 侵袭性窦道曲霉感染 气管支气管曲霉感染 慢性坏死性肺部曲霉感染 （亚急性肺部曲霉感染） 中枢性曲霉感染 伏立康唑（6 mg/kg，静脉，首日2次/天，之后4mg/kg，静脉，2次/天；口服200mg bid） 脂质体两性霉素B (3–5mg/kg/天 静脉) 二性霉素B脂质体复合物 (5mg/kg/天 静脉) 卡泊芬静(70 mg 第一天 静脉，之后50 mg/天 静脉) 米卡芬静(静脉100–150 mg/天; dose not stablished) 泊沙康唑 (起始200 mg QID ,病情稳定后 400 mg BID PO ) 伊曲康唑 （剂量视剂型而定） 可能配合外科桥接治疗。 Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327–60.

霉菌感染的确诊治疗 棘白菌素类药物用于侵袭性曲霉感染的一线治疗：2个小样本非对照二期临床研究

抗真菌联合治疗的选择 复发患者的挽救治疗 （曲霉病） 临床试验 vs 体外试验 毒性 疗效

抗真菌联合治疗的选择 卡泊芬静 米卡芬静 阿尼芬静 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 真菌细胞壁： 棘白菌素类和尼可霉素类靶点 卡泊芬静 米卡芬静 阿尼芬静 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 细胞膜磷脂双分子层， 中间酶蛋白和麦角固 醇：多烯类靶点 Trends Microbiol 2003;11:272–279.

抗真菌联合治疗的选择 卡泊酚净和脂质体两性霉素的联合治疗成功 急性淋巴瘤患者的难治性肺曲霉病 卡泊酚净联合两性霉素B对血液恶性肿瘤患者侵袭性肺曲霉病的初始和挽救治疗的疗效和安全性研究 Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1025-32. Cancer. 2003 Jul 15;98(2):292-9.

抗真菌联合治疗的选择 患者（造血干细胞移植或血液恶性肿瘤） 肺曲霉病（确诊或拟诊） 两性霉素B治疗失败 伏立康唑/卡泊芬静 P=0.048 * historical control 挽救治疗的观察研究 Clin Infect Dis. 2004 Sep 15;39(6):797-802.

其他侵袭性霉菌感染的抗真菌治疗 镰孢霉和足放线病菌属 侵袭性毛霉菌感染 伏立康唑和脂质体两性霉素B+/-坏死组织外科切除术 泊沙康唑可以作为这些感染的挽救治疗选择 侵袭性毛霉菌感染 脂质两性霉素B作为一线治疗选择 Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 695–704. Troke P, et al. Treatment of scedosporiosis with voriconazole: clinical experience with 107 patients. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 1743–50. Spellberg B, et al. Clinical practice: recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis 2009; 48: 1743–51

别嘌呤醇的滚动制板？