人类染色体 Human Chromosome 井冈山大学医学院 生物学与医学遗传学教研室

染色体（chromosome） 是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。

第一节 人类染色体的基本特征 一、染色质和染色体 染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。

染色质（chromatin） 定义： 间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。 分类： 常染色质（euchromatin） 异染色质（heterochromatin）

常染色质与异染色质的特性比较 特征 常染色质 异染色质 数量和分布 一般占染色体的极大部分 一般占染色体的少部分，位于着丝粒区、端粒、核仁形成区，染色体的中间、末端及整个染色体臂 染色反应 正常染色反应 特有染色反应 DNA 复制 正常复制 晚复制 凝缩程度 折叠疏松 折叠紧密 固缩行为 间期解螺旋，分裂时形成螺旋，分裂中期达到高峰 异固缩（正、负异固缩） 组成特性 含单一和重复序列，能进行转录 结构异染色质含重复和非重复DNA，不能转录；功能异染色质含有活动基因，有转录活性 化学性质 无差别

性染色质（sex chromatin） X染色质（X chromatin） Y染色质（Y chromatin）

X染色质 A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4、5个X染色质

Lyon假说 失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期）； X染色体的失活是随机的； 失活是完全的； 失活是永久的和克隆式繁殖的。

人类X染色体上约有1/3的基因可能逃避完全失活

Y染色质

染色体 染色质由无数个重复的核小体亚单位（nucleosome）构成的 核小体是4种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4各2个分子）组成的八聚体核心表面围以长约146bp的DNA双螺旋所构成的 组蛋白H1位于相邻的两个核小体的连接区DNA表面

从DNA到染色体水平的压缩过程

从DNA到染色体水平的压缩过程

从DNA到染色体水平的压缩过程

一个正常生殖细胞（配子）中所含的全套染色体称为一个染色体组 二、人类染色体的数目、结构和形态 染色体组（chromosome set) 一个正常生殖细胞（配子）中所含的全套染色体称为一个染色体组 基因组（genome） 一个染色体组所含的全部基因

人类染色体的数目 ：2n=46条

染色体的结构、形态 中期染色体的形态特征

根据人类染色体着丝粒的位置可将染色体分为3种类型 中着丝粒染色体（metacentric chromosome） 亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome） 近端着丝粒染色体（acrocentric chromosome）

人类染色体的3种类型图解

三、性别决定及性染色体

性别决定

第二节 染色体分组、核型与显带技术 一、染色体的研究方法 以前由于的技术和方法的限制，对染色体的研究受到一定的影响。直到1956年，Levan和Tjio应用秋水仙素（纺锤丝抑制剂）和低渗技术，这标志着现代细胞遗传学的开始。

染色体标本的制作 制备染色体标本首先要获得大量的中期分裂相。秋水仙素有抑制纺锤丝蛋白合成的作用，能抑制分裂中期的活动，使细胞分裂停止在中期，从而获得大量的中期分裂相； 由于低渗液可使细胞体积膨大、破裂，有助于染色体散开；再经固定液固定处理后滴片，并用吉姆萨（Giemsa）染料染色，就可得到非显带染色体标本。

染色体显带 显带染色体是指染色体标本经过一定程序处理，并用特定染料染色，使染色体沿其长轴显现明暗或深浅相间的横行带纹，也称为染色体带（chromosomal band）。

显带技术主要有G带、C带、Q带、R带、T带、N带和高分辩染色体分析技术等。其他技术还有姐妹染色单体互换技术、染色体原位杂交技术和染色体脆性部位检测技术等。

第二节 染色体分组、核型与显带技术 二、染色体核型 核型（karyotype） 一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像； 染色体分组 A、B、C、D、E、F、G七组

人类核型分组与各组染色体形态特征（非显带标本） 组号 染色体号 大小 着丝粒位置 次溢痕 随体 可鉴别程度 A 1~3 最大 中（1、3号） 亚中（2号） 1号常见 可鉴别 B 4~5 次大 亚中 难鉴别 C 6~12、X 中等 9号常见 D 13~15 近端 有 E 16~18 小 中（16号） 亚中（17、18号） 16号常见 16号可鉴别， 17、18难鉴别 F 19~20 次小 中 G 21~22、Y 最小 21、22号有，Y无

人类染色体非显带核型图

Q显带（Q banding） G显带（G banding） R显带（R banding） T显带（T banding） 人类染色体显带技术 Q显带（Q banding） G显带（G banding） R显带（R banding） T显带（T banding） C显带（C banding） N显带 高分辩染色体显带技术

C显带核型图

中期染色体的形态、带型（G显带）

人类G显带染色体模式图

染色体带型

高分辨染色体带型

人类染色体的多态性 Y染色体的长度变异； D组、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部次缢痕区（NOR）的变异 ； 第1、9和16号染色体次缢痕的变异

三、人类染色体命名国际体制 界标（landmark）、区（region）、带（band） 描述一特定带时需要写明以下4个内容： 染色体序号； 臂的符号； 区的序号； 带的序号

显带染色体的界标、区和带示意图

核型分析中常用的符号和术语 符号术语 意 义 A-G 染色体组的名称 1-22 常染色体序号 → 从…到… +或- 意 义 A-G 染色体组的名称 1-22 常染色体序号 → 从…到… +或- 在染色体和组号前表示染色体或组内染色体增加或减少；在染色体臂或结构后面，表示这个臂或结构的增加或减少 / 表示嵌合体 ？ 染色体分类或情况不明 ： 断裂 ：： 断裂与重接 ace 无着丝粒断片（见f） cen 着丝粒 chi 异源嵌合体 chr 染色体 ct 染色单体 del 缺失 der 衍生染色体 dic 双着丝粒 dir 正位 dis 远侧 dmin 双微体 dup 重复 e 交换 end （核）内复制 f 断片 fem 女性

核型分析中常用的符号和术语 fra 脆性部位 g 裂隙 h 副缢痕 i 等臂染色体 ins 插入 inv 倒位 mal 男性 mar 标记染色体 mat 母源的 min 微小体 mn 众数 mos 嵌合体 p 短臂 pat 父源的 ph 费城染色体 pro 近侧 psu 假 q 长臂 qr 四射体 r 环状染色体 rcp 相互易位 rea 重排 rac 重组染色体 rob 罗伯逊易位 s 随体 tan 串联易位 ter 末端 tr 三射体 tri 三着丝粒 var 可变区

染色体畸变 chromosome aberration

染色体畸变（chromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。 数目畸变 染色体畸变 结构畸变

第一节 染色体畸变发生的原因 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂 自发畸变（spontaneous aberration） 诱发畸变（induced aberration） 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂 物理因素：射线 生物因素：生物类毒素 、病毒等 母亲年龄

一、化学因素 药物 抗肿瘤药物 环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变 保胎及预防妊娠反映的药物 抗痉挛药物 苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高

许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。

苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。 工业毒物 苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。

食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环己基糖精等。 食品添加剂 食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环己基糖精等。

二、物理因素 电离辐射 电磁辐射

风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒等 三、生物因素 生物类毒素 杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等 病毒 风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒等

四、母亲年龄 Down综合征与母亲年龄

第二节 染色体数目异常及其产生机制 整倍体改变（euploid） 染色体数目畸变 非整倍体改变（aneupliod）

一、整倍性的改变 三倍体（triploid） 患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n） 四倍体（tetraploid） 患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为92（4n）

整倍体改变的机制 双雄受精 双雌受精 核内复制 核内有丝分裂

双雄受精和双雌受精

二、非整倍性的改变 亚二倍体（hypodiploid） 体细胞中染色体数目少了一条或数条

某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45 单体型（monosomy） 某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45 单体型——45,X

超二倍体（hyperdiploid） 体细胞中染色体数目多了一条或数条

三体型（trisomy） 某对染色体多了一条（2n+1），即细胞内染色体数目为47 三体型——21三体

染色体不分离（non-disjunction） 三、非整倍体改变的机制 染色体不分离（non-disjunction） 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 减数分裂时发生染色体不分离 染色体丢失（chromosome lose）

减数分裂中染色体不分离 左：减数分裂I同源染色体不分离；右：减数分裂Ⅱ姐妹染色单体不分离

第三节 染色体结构畸变及其产生机制 染色体结构畸变首先是染色体发生断裂（breakage），然后是断裂片段的重接（rejoin）。断裂的片段如果在原来的位置上重新接合，称为愈合或重合（reunion），即染色体恢复正常，不引起遗传效应。 如果染色体断裂后未能在原位重接，也就是断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，则可引起染色体结构畸变又称染色体重排（chromosomal rearrangement）。

一、染色体结构畸变的描述方法 ISCN制定了有关人类染色体以及染色体畸变等的命名方法： ①简式：对染色体结构的改变只用其断裂点来表示。应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t）或三联字符号（如del）写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明畸变染色体的序号，第二个括弧写明断点所在的区号、带号以表示断点； ②详式：除了简式中应写明的内容外，与简式有所不同，即是在最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。

二、染色体结构畸变的类型及其产生机制 临床上常见的染色体结构畸变有：缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等。染色体断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制。

染色体结构畸变类型 缺失（deletion）：末端缺失、中间缺失 重复（duplication） 倒位（inversion）：臂内倒位、臂间倒位 易位（translocation）：相互易位、罗伯逊易位 、插入易位 环状染色体 （ring chromosome） 双着丝粒染色体（dicentric chromosome） 等臂染色体（isochromosome） 插入 （insertion）

断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制 染色体结构畸变的产生机制 断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制

缺失　上：末端缺失；下：中间缺失  

倒位 a：臂内倒位染色体图解；b：臂间倒位染色体图解

染色体相互易位图解

罗伯逊易位

环状染色体

双着丝粒染色体

等臂染色体 A：短臂等臂染色体；B：长臂等臂染色体

第四节 染色体畸变的分子细胞生物学效应 染色体畸变（无论是数目畸变还是结构畸变）将引起遗传物质的改变，导致基因的改变，扰乱了基因作用之间的平衡，影响正常的新陈代谢等基本生命活动，给机体带来极大的危害。因此，在临床上表现为各式各样的综合征。

染色体畸变在细胞周期的不同时相有不同特点。在有丝分裂中，如在G1期和S期发生畸变，一般是染色体型的；而在S期和G2期及分裂前期发生畸变，则导致染色单体型。

如畸变只涉及到一条染色体，或所形成的畸变染色体只有一个有活性的着丝粒，这些畸变的染色体在细胞有丝分裂中能完整地传给子细胞，这种畸变为稳定型染色体畸变。

不同的染色体结构畸变产生不同的生物学效应。

末端缺失和中间缺失其结果都是丢失了一段无着丝粒片段， 丢失的片段大小不同将有不同的生物学效应。大片段的缺失即使在杂合状态下也是致死的，X染色体的缺失中的半合子一般也会死亡，只有一部分存活下来，但也是异常个体。

重复的分子细胞效应比缺失缓和，但如果重复片段较大也会影响个体的生存力，甚至导致死亡。

倒位染色体在减数分裂中的同源染色体联会时，如倒位片段很小，该片段就可能不发生配对，而其余区段配对正常；如倒位片段很长，倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，形成一个环，称为倒位环（inversion loop）

倒位环

常见的相互易位的纯合子没有明显的细胞学特征，它们在减数分裂时配对正常，可以从一个细胞世代传到另一个细胞世代。 易位杂合体在减数分裂的粗线期，由于同源部分的联会配对而形成特征性的四射体。

四射体

畸变染色体引起的疾病 chromosomal disorder

染色体病（chromosomal disorder) 染色体数目或结构异常引起的疾病 分类： 常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者

第一节 染色体的发病概况 染色体病在临床上和遗传上特点： 染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹 绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史 少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。

一、染色体病的发生率 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或发育异常患者、不育或流产夫妇。其中以染色体数目异常为主，特别是非整倍体中的三体。

染色体异常发生率 异常类型 怀孕3个月以内流产 母龄＞35岁的胎儿 活 产 儿 异常核型（总） 数目异常 结构异常平衡 结构异常不平衡 50% 96％ — 4％ 2% 85％ 10％ 5％ 0.625% 60％ 30％

自发流产胎儿染色体异常发生率 类 型 近 似％ 非整倍体 45,X 20 常染色体单体 ＜1 常染色体三体（总计） 52 16三体 16 类 型 近 似％ 非整倍体   45,X 20 常染色体单体 ＜1 常染色体三体（总计） 52 16三体 16 18三体 3 21三体 5 22三体 其它三体 23 三倍体 四倍体 6 结构重排 4

自发流产胎儿染色体异常的再发风险 273 173(63％) 61(22％) 39(14％) 157(58％) 122(78％) 第一次流产 胎儿染色体 第 二 次 流 产 胎 儿 染 色 体 总 计 正 常 三 体 其它异常 总计 273 173(63％) 61(22％) 39(14％) 正常 157(58％) 122(78％) 18(11％) 17(11％) 三体 72(26％) 33(46％) 30(42％) 9(13％) 44(16％) 18(41％) 13(30％)

二、染色体分析的临床指征 染色体核型分析是确定患者染色体是否正常的主要方法，但由于染色体核型分析的工作量较大，故通常限于一些特殊面容、发育异常或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者，

第二节 常染色体病（autosomal disease） 常染色体病： 由常染色体数目或结构异常引起的疾病 三体综合征 单体综合征 部分三体综合征 部分单体综合征 嵌合体等

1866年由英国医生J Down首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点。 一、Down综合征（Down Syndrome，DS） 1866年由英国医生J Down首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点。

二、18三体综合征 （Edward syndrome） 临床特点 患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产； 严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；

临床特点 智力低下 肌张力亢进 头长枕部凸出、眼球小、耳廓畸形（动物耳）、唇裂和/或腭裂 特殊握拳状、摇椅样足 30％有通贯手、指弓形纹增多 先天性心脏病 肠息肉、腹股沟疝或脐疝 肾畸形、隐睾

18三体综合征枕部凸出、耳廓畸形

特殊握拳状 摇椅样足

见视频畸变染色体引起的疾病－18三体

核型与遗传学 80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关； 10％为嵌合型，46/47,+18； 10％为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。

18三体综合征核型

三、13三体综合征 （Patau syndrome) 临床特征 99％以上的胎儿流产， 出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死亡

临床特征 严重智力 小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂 多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大 肌张力异常 各种类型心脏病 胃肠道畸形 肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫

13三体综合征

核型与遗传学 80％的病例为游离型13三体 ； 其次为易位型，从13q14q为多见 ； 少数病例为与正常细胞并存的嵌合型。　

13三体综合征核型

四、5p-综合征（ cri du cat syndrome） 临床特征 本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。

临床特点 严重智力低下 小头、满月脸 脑萎缩、脑积水 小阴茎、小睾丸、隐睾、肾畸形

见视频畸变染色体引起的疾病-cri du cat syndrome

本病是5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。 核型与遗传学 本病是5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。

5p15缺失

几种常见染色体病的主要临床特征 发生部位 临 床 表 现 21三体综合征 18三体综合征 13三体综合征 5p-综合征 神经系统 临 床 表 现 21三体综合征 18三体综合征 13三体综合征 5p-综合征 神经系统 严重智力低下、肌张力低下 智力低下、肌张力亢进 严重智力低下、肌张力异常 严重智力低下   头部 小头畸形、枕部扁平 头长、枕部凸出 小头畸形 小头、满月脸、脑萎缩、脑积水 颈部 颈短、颈蹼 颈短 眼部 眼距宽、外眼角上斜、内眦赘皮 眼距宽、内眦赘皮、 眼球小 虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形 外眦下斜 耳部 耳廓小、低位 耳廓畸形（动物耳）、低位 耳低位伴耳廓畸形 耳低位 鼻部 鼻梁低平 塌鼻梁 口部 张口伸舌、流涎 小口、小颌、唇裂和/或腭裂 唇裂/腭裂 小颌、腭弓高牙错位咬合 心脏 先天性心脏病（房中隔缺损与房室畸形常见） 95％以上有先天性心脏病 各种类型心脏病 腹部 胃肠道畸形 肠息肉、腹股沟疝或脐疝 泌尿、 男性可有隐睾 肾畸形、隐睾 小阴茎、小 生殖系统 男性无生育力 双阴道、双角子宫 睾丸、隐睾、肾畸形 手 短而宽、第5指桡侧 弯、短 特殊握拳状 多指、特殊握 拳状如18三体 手小 足 短而宽、第1、2趾间距宽 摇椅样足 多趾、足内翻 足小 皮肤纹理 通贯手、atd角增大、第5指一条褶纹 30％有通贯手指弓形纹增多形纹增多 通贯手、atd角增大、指弓

五、微小缺失综合征（small deletion syndrome） 由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病 缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定

常染色体微小缺失综合征 疾病名称（OMIM#） 基因定位 主要临床症状 遗传学 Langer-Giedion综合征（150230） 8q24.1 毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下 AD Beckwith- Wiedemann综合征（130650） 11p15 巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤 不规则显性，所有11p15重排都是由母亲遗传而来 Wilms瘤（194070） 11q13 肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下 WAGR综合征 （109210） 同上 视网膜母细胞瘤（180200 ） 13q14.2-14.3 儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下 Prader-Willi综合征（176270） 15q11-13 智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮 缺失的染色体是父源的 Angelman综合征（234400） 面孔似“快乐木偶”、 智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体是母源的 Miller-Dieker综合征（247200） 17p13 智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷 可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲 Alagille综合征（118450） 20p11 神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常 Di-George Sprintzen综合征（188400） 22q11 胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等 AD母源缺失  

Angelman综合征：15q11-13 面孔似“快乐木偶”、 智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体是父源的

Prader-Willi综合征：15q11-13 缺失的染色体是母源的 智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮

第三节 Down综合征 一、 Down综合征的发生率 新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。

新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 母亲年龄 发 生 率 出 生 时 羊水(16周) 绒毛(9-11周) 15~19 1/1250   20~24 1/1400 25~29 1/1100 30 1/900 31 32 1/750 33 1/625 1/420 34 1/500 1/325 35 1/350 1/250 1/240 36 1/275 1/200 1/175 37 1/225 1/150 1/130 38 1/120 1/100 39 1/140 1/75 40 1/60 41 1/85 1/40 42 1/65 1/45 1/30 43 1/50 1/35 1/25 44 1/20 ≥ 45 1/10  

二、DS的表型特点 是一种很明确的综合征 多数情况下，都是新发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高 患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病 表型特征的表现度不同 急性白血病死亡率增加了20倍

Down综合征的临床特征 特征 频率(％) 斜眼裂 82 颈部皮肤松弛 81 腭窄 76 身材矮小 75 多动 73 鼻梁扁平 68 第1,2趾间距宽 手短而宽 64 颈短 61 齿畸形 内眦赘皮 59 第5指短 58 张口 第5指内弯 57 Brushfield斑 56 舌有沟 55 通贯掌 53 耳廓畸形 50 舌外伸 47  

见视频畸变染色体引起的疾病－21三体

产生原因 生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。 三、Down综合征的遗传分型 游离型 核型 47，XX（XY），+21 产生原因 生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。

易位型 如：-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位） 核 型 （D/G易位最常见，核型为46,XX（XY）， 如：-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位） 产生原因 增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者

染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

患有Down综合征儿童中的易位发生率 母亲年龄30岁以下 母亲年龄30岁以上 总 病 人 数 易位人数 总病 人数 散发性 遗传性 未检查双亲 1431 69 32 14 1058 7 5 4 总数 115=8.04% 16=1.51%

嵌合型 核 型 47,XX（XY），+21/46,XX（XY） 产生原因 生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离.

四、Down综合征发生的分子机制

21q各区带特定标记与相关表型 染色体分带 特定标记 相关的21三体表型 q11.1 D21S16 D21S13 D21S4 q21   q21 D21S52 D21S59 D21S1 智力发育迟缓（次要作用） D21S11 D21S8 D21S18 APP D21S54 q 22.1 D21S93 SOD1 D21S82 D21S58 D21S65 D21S17 q22.2 D21S55 智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、手、足） D21S3 HMG14 6种外貌特征（面、皮纹） q22.3 ETS2 D21S15 MX-1\2 先天性心脏疾患 BCE1 D21S19 D21S42 CBS CRYA1 PFKL CD18 COL6A1\2 S100B

Down综合征表型在21号染色体的区域定位

21号染色体上与DS表型相关的基因 与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM ADNP DSCR1

DS细胞粘附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因： 定位于21q22.2-22.3 编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。 在胚胎和7.5～10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。

活性依赖性神经保护蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因： 在海马、大脑皮质和小脑中表达， 是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用

DCR1基因： 该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。 DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。

与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因 COL6A1/2基因 KCNE-2基因

COL6A1/2基因： 该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个威勒布兰特因子（von willebrand factor)基因， 该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。

KCNE-2基因： 在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达， KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。

与白血病有关的基因： 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。 AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。

与肌张力低下有关的基因： MNBH/DYRK1 MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。

五、Down综合征的诊断、治疗及预防 诊断 临床筛查 染色体检查 血液学改变 酶的改变 治疗 预防

六、Down综合征遗传咨询 产前诊断 血清学“三联筛查” （AFP、UE3、HCG） 羊水、绒毛膜细胞染色体检查 检出平衡易位携带者

第四节 性染色体病（sex chromosome disease） 性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻

性染色体异常发病率 性别 疾 病 核 型 近似发病率 男 Klinefelter综合征 47，XXY 1/1000 48，XXXY 性染色体异常发病率   性别 疾 病 核 型 近似发病率 男 Klinefelter综合征 47，XXY 1/1000   48，XXXY 1/25000 其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型） 1/10000 XYY综合征 47，XYY 其它X或Y异常 1/1500 XX男性 46，XX 1/20000 总计 1/400 女 Turner 综合征 45，X 46，X，i(Xq) 1/50000 其它（缺失，嵌合） 1/15000 X三体综合征 47，XXX 其它X异常 1/3000 XY女性 46，,XY 雄激素不敏感综合征 46，XY 1/650

一、Klinefelter综合征 发生率 特征 核型与遗传学 治疗 男性新生儿中占1/1000～2/1000 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学 47,XXY ；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY 等 治疗

胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25％病例有乳房发育 临床表现 患者四肢修长、身材高 胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25％病例有乳房发育 外阴多数正常无畸形，体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半

见视频畸变染色体引起的疾病－47XXY

Klinefelter综合征典型核型

二、XYY综合征 发生率 1/900 核型 47，XYY 临床特点 患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育

三、多X综合征 发生率 在新生女婴中为1/1000 核型 47，XXX 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。

四、Turner综合征 发生率 临床特点 预后及治疗 在新生女婴中约为1/5000 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120～140cm左右）、肘外翻为特征。 预后及治疗

临床表现： 性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型 身材矮小（120～140cm左右）、肘外翻为特征。后发际低，约50％有蹼颈。

见视频畸变染色体引起的疾病－45X

约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型 核型和遗传学 约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型

核型：45, X

五、X染色体的结构异常 X短臂缺失（XXp-） Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。

X长臂缺失（XXq-） 缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。

六、染色体正常的性发育异常 染色体正常，由于基因突变导致疾病。 真两性畸形 患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。

假两性畸形 女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。

例如：先天性肾上腺增生症 AR，定位于6p21.3的21羟化酶缺陷 患者第二性征呈男性化特征

男性假两性畸形 核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。

例如：雄激素不敏感综合征 雄激素受体基因突变，XR

例如：雄激素合成障碍 AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化酶、3β-羟 脱氧酶、17，20碳链酶、17β-还原酶及5α-还 原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素合成，也 属先天性肾上腺皮质增生症（CAH），并伴水盐 代谢紊乱。

例如：Smith-Lemili-Opitz syndrome 胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于 11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、 腭裂、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。

约15％病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。 XX男性综合征 约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征。 XY女性综合征 约15％病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。

第五节 染色体异常携带者 染色体异常携带者 染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。 主要包括：易位、倒位两类

一、易位携带者 相互易位携带者 非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位 。 罗氏易位携带者 同源罗氏易位、非同源罗氏易位

相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体图解

相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型 分离后配子类型 与正常配子受精后产生的合子类型 对位 AB CD 46，XX（XY）   AD CB 46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+ der（5），t（2；5）（q21；q31） 邻位1 AB CB 46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31） AD CD 46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31） 邻位2 AB AD 46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31） CB CD 46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31） *AB AB 46，XX（XY），+2，-5 *CD CD 46，XX（XY），-2，+5 *CB CB 46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31） *AD AD 46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31） 3:1 AB CB CD 47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31） AD 45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31） CB CD AD 47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31） AB 45，XX（XY），-5 CD AD AB 47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31） CB 45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31） AD AB CB 47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31） CD 45，XX（XY），-2 *着丝粒与互换点之间发生交换

在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子。 二、倒位携带者 臂间倒位携带者 在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子。 　 臂内倒位携带者 在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子。

臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应

臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应

2010年二项基因工程的最新研究进展 3月27日有新闻报道，瑞典科学家发现番茄基因用于治疗一些癌症，与抗艾滋病药物组合后能破坏癌细胞 ，有助于用基因疗法治疗癌症。 3月18日，中国云南农业大学动物学科学家首先克隆第一头近交系克隆猪，设想通过近交系克隆猪→探讨异种间器官移植手术。 世界首个大型哺乳类实验动物近交系:版纳微型猪近交系，近交纯度达97.9％，近交系猪克隆成功，意味着它可被“标准复制”，能为异种器官移植提供大量供体材料(列为国家自然科学基金重点项目)。  

本章节重点 染色体数目畸变及产生机制 染色体结构畸变及产生机制 结构畸变的表示方法 染色体病：21三体综合征，Klinfelter综合征，Turner综合征 携带者：易位携带者、倒位携带者与疾病发生，与异常妊娠。

课后复习思考题 1、染色体数目畸变及结构畸变的类型及其机理。 2、21三体综合征、Klinfelter综合征和Turner综合征的常见核型及形成机理是什么？ 3、易位携带者、倒位携带者产生异常妊娠的遗传机制是什么？

课堂案例分析训练 1、解释下列核型 46, XX; 47, XY, +21 46, XX, del(1)(q21); 46, XX, del(1)(q21q25) 46, XY, inv(1)(p22p34) 46, XY, t(2;5)(q21;q31) 45, XX, -14, -21, +t(14;21)(q11;q11)

课堂案例分析训练 2、有一对夫妇外表正常，但妊娠五胎中，有两次流产。成活的3个孩子中，长女外表正常，但其染色体总数只有45条；两个男孩的染色体数均为46条，但其中一个为先天愚型患儿。试问此家系中可能存在哪一类型的染色体病？这对夫妇及其各胎子女的核型可能如何？从母婴保健的角度考虑，对其再次生育，你认为应该采取什么措施和建议？