降血脂在脑卒中防治中的作用及前景 南京大学医学院附属鼓楼医院 神经内科 徐运

一、高脂血症与脑卒中密切相关 1、高脂血症与颈动脉粥样硬化的关系 高血压主要影响小的颅内血管; 血脂异常主要影响较大的血管，颈动脉 粥样硬化的发展与血总胆固醇、甘油三酯、 LDL－C及载脂蛋白Ｂ的升高以及HDL-C、 载脂蛋白AI降低有关。

血脂是什么? 血脂是血中所含脂质的总称。 主要包括： 胆固醇 （Cholesterol TC） 甘油三酯（Triglycerides TG） 还有： 磷脂 、脂肪酸等其他多种物质。 血脂家族四兄弟是指：TC、TG、LDL-L、HDL-L 首先给大家介绍血脂与高血脂的基本知识。 什么是血脂？血液中的脂肪类物质，统称为血脂。血浆中的脂类包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和非游离脂肪酸等。其中胆固醇和甘油三酯又称中性脂肪，含量最高。

或 什么是高血脂? HDL-C TC 和或 TG 什么是高血脂呢？ 高血脂是指血中胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）过高或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）过低，现代医学称之为血脂异常。

Ford等发现:颈动脉造影证实的121例颈动脉分叉处狭窄病人，HDL－C水平显著降低，且动脉狭窄程度与总胆固醇（TC）/HDL－C比率呈正相关，与血清HDL－C呈负相关。

研究证明:颈动脉粥样硬化患者LDL－C增高程度比载脂蛋白B显著，指出LDL－C是粥样硬化早期阶段的最主要的脂类因素，而甘油三酯的代谢及其对LDL和HDL的影响与以后粥样硬化过程有关。

已有证据表明血浆LDL－C的降低可引起冠状动脉、股动脉及颈动脉粥样硬化进展减退甚至消退;同时降低心肌梗死、脑血管病的发生率及病死率。 最近认为其机制是血浆胆固醇降低引起富含脂质及薄的纤维中斑块脂质成分的下降，由此降低这些脆弱斑块破裂的可能性，避免引起栓塞或血栓形成而致脑梗死。

HDL-C低下是冠心病的独立危险因素之一 HDL-C每下降1mg/dL，冠心病发生率便增加3%～4% 与单纯LDL-C数值相比，总胆固醇（TC或LDL-C）与HDL-C的比值为预测冠心病危险更好的指标

高甘油三酯血症，特别是伴富含甘油三酯蛋白过高也是颈动脉粥样硬化的独立危险因子。甘油三酯本身不直接引起颈动脉粥样硬化，但可影响脂蛋白的交换，增加致动脉粥样硬化的LDL生成，降低HDL－C水平，富含甘油三酯的脂蛋白还可使患者 凝血因子Ⅶ活性增高，刺激血管内皮使血小板活化因子－1释放过多，在多种组织因子作用下促进凝血。

美国的Framingham Heart Study研究认为TC与55岁前的女性脑卒中患者死亡率有着紧密的联系。而年龄在56－70岁之间的女性脑卒中患者的死亡率与TC呈显著的Ｕ形关系。对于年龄在70岁以上的女性，脑卒中死亡率与TC呈负相关。

殷淑珍等对30044例急性脑血管病患者的研究,发现脑出血和脑梗塞TC均升高,TC升高所诱发的动脉粥样硬化在CH和CI中都存在，但在CI中比在CH中升高的更明显。

临床资料和流行病学: TC与脑出血存在负相关, 且其总胆固 醇水平低于2.3mm/ L 的人群出血性脑卒中 发生率高。这与TC 降低使RBC 的脆性,血 管通透性增加有关。

研究资料表明： 血浆中高浓度脂蛋白（a）是动 脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑血管 病的一个独立危险因素。

脂蛋白（a） 脂蛋白（a）是类似LDL组成但含有载脂蛋白（a）的脂蛋白。血浆脂蛋白（a）浓度是变化的，并且在普通人群中的分布是不对称的（人群中大约90％的血清含量小于300mg/L），偶尔在患者中可高达20000mg/L，并有很强的遗传性。代谢异常、药物的药理学作用、应激反应、以及糖尿病、肿瘤等慢性疾病，都能够影响血液循环中脂蛋白（a）的浓度。

脂蛋白（a）致动脉粥样硬化的机制： （1）脂蛋白（a）类似纤溶酶原但缺乏酶的活性，它可能为纤溶酶的竞争抑制剂，因而增加血栓形成。 （2）脂蛋白（a）可刺激平滑肌细胞增生，并与纤维蛋白紧密结合，在斑块内形成骨架，使平滑肌细胞更易聚集[5]。

越来越多的研究资料表明： 血浆中高浓度脂蛋白（a）是动脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑血管病的一个独立危险因素。

高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C) 目前，有很多研究证实脑血栓形成患者有显著低的HDL－C。

Yoshiyuki Soyama等对日本4989例偏远乡村的35－79岁居民进行了前瞻性的研究，十年的随访中发现，132人得了脑卒中，其中81人为缺血性卒中。 伴有低HDL－C（<1.56mmol/L）的人群所有卒中的男性年龄调整发病率为每万人103.4,女性为每万人49.3，显著高于高HDL－C (≧60mg/dL [1.56mmol/L])人群的发病率。其中缺血性卒中的发病也存在相似的关系。

国际专家组推荐 ① HDL-C目标水平＞40mg/dL(1mmoL/L); ② 升高HDL-C与降低LDL-C同样重要; ③ HDL-C≥40mg/dL(≥1mmol/L)应该作为CHD患者 和CHD高危患者的治疗目标。 HDL-C低下、高TG、sLDL升高的脂质三联征 也称为致动脉粥样硬化特征性血脂谱。

《BNC脑血管病临床指南》 (1)一旦最初的脑血管疾病稳定，就应控制 高脂血症（IV级证据，C级推荐）。 （2）对所有既往心肌梗死和卒中后胆固醇> 5.0mmol/L的病人用他汀类药物治疗（A级 推荐）。 （3）主动脉血管粥样硬化引起TIA或缺血性 中的病人合并胆固醇升高，建议用他汀类药 物降低胆固醇，因为有证据显示可以预防卒 中和急性心梗（C级推荐）。

血胆固醇与脑卒中的关系 PSC Lancet 1995;346:1647

脑出血和脑栓塞与胆固醇及血压的关系(1/1000) Iso H, et al. N Engl J Med 1989;320:904 TC(mg/dl) DBP<90mmHg DBP>=90mmHg 脑出血 (率,1/1000) 脑栓塞 <160 1.62 0.92 23.07 5.13 160~199 1.61 1.07 3.24 3.62 200~239 1.76 3.20 3.72 240~279 1.75 1.29 3.09 8.70 >=280 2.51 4.83 10.69

动脉粥样硬化 形成过程(1) 血浆脂质损伤并进入内皮，在内膜下间隙沉着 粥样斑块期 纤维斑块期 脂斑脂纹期 动脉粥样硬化 形成过程(1) 血浆脂质损伤并进入内皮，在内膜下间隙沉着 单核细胞与内皮粘附并进入内皮，转化成巨噬细胞，摄入大量脂质形成泡沫细胞

动脉粥样硬化 形成过程（2） 血管平滑肌细胞受到脂质及细胞因子的影响，增殖迁移，摄入脂质后也形成泡沫细胞； 粥样斑块期 纤维斑块期 脂斑脂纹期 血管平滑肌细胞受到脂质及细胞因子的影响，增殖迁移，摄入脂质后也形成泡沫细胞； 纤维组织增生，包围各种增生的细胞和脂质，形成斑块；

动脉粥样硬化 形成过程（3） 斑块内部组织发生坏死，与沉积的脂质形成粥样物质，并有钙质沉积 ，形成粥样斑块。 粥样斑块期 纤维斑块期 脂斑脂纹期 动脉粥样硬化 形成过程（3） 斑块内部组织发生坏死，与沉积的脂质形成粥样物质，并有钙质沉积 ，形成粥样斑块。

他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂） 代表药：洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀, 氟伐他汀,阿伐他汀 调脂疗效： TC > TG 适 应 症：高胆固醇血症 副 作 用：肝功能异常、部分CPK/AKP（较严重的出现横纹肌溶解症） 他汀类药物的主要疗效是对胆固醇和LDL的降低疗效显著，对降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白有一定的局限性。他的主要副作用主要是转氨酶升高和近几年较重视的横纹肌溶解症。

他汀类药物调脂外作用 更有效防治动脉粥样硬化 改善内皮功能 抑制平滑肌细胞增殖、迁移 增加斑块中胶原蛋白含量 抑制泡沫细胞形成 抗炎作用、稳定斑块

他汀类调脂治疗试验汇总分析 Law MR et al. BMJ 2003;326:1427 入选试验58项，他汀组76359例，对照组71962例；他汀组IHD事件5440例，对照组IHD事件7102例 56项试验报告脑卒中事件，共报告3319例脑卒中事件

LDL-C下降1mmol/L与IHD下降的关系 Law MR et al. BMJ 2003;326:1427 试验时间（年） 危险下降（%） 可信限 1 11 4-18 2 24 17-30 3-5 33 28-37 >=6 36 26-45

LDL-C下降1mmol/L与脑卒中下降的关系 Law MR et al. BMJ 2003;326:1427 卒中类型 事件数 危险下降% 队列研究估计的危险下降% 所有卒中 3319 -20* (-26~-14) -- 有CBVD者的所有卒中 2311 -22*( -28~-16) 无CBVD者的所有卒中 752 -6( -22~14) -6 栓塞性卒中 1204 -28*( -35~-20) -15* 出血性卒中 149 -3( -35~40) 19* 致命性卒中 678 -2( -17~16) 非致命性卒中 2519 -23*(-26~-16) -7

LDL-C下降1mmol/L与脑卒中下降的关系 Law MR et al. BMJ 2003;326:1427 卒中类型 事件数 危险下降% 队列研究估计的危险下降% 所有卒中 3319 -20* (-26~-14) -- 有CBVD者的所有卒中 2311 -22*( -28~-16) 无CBVD者的所有卒中 752 -6( -22~14) -6 栓塞性卒中 1204 -28*( -35~-20) -15* 出血性卒中 149 -3( -35~40) 19* 致命性卒中 678 -2( -17~16) 非致命性卒中 2519 -23*(-26~-16) -7

调脂治疗与卒中预防汇总分析 Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669 进入汇总分析的标准为:随机安慰剂对照试验,试验须提供脑卒中发病率报告,一级预防和二级预防均包括在内 汇总试验38项,平均随访4.7年,试验组39943例,对照组43218例,报告脑卒中试验组672例,对照组939例

不同调脂治疗措施对预防卒中的作用比较 Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669 试验人数 相对危险 P值 其他措施 3421 0.998（0.62~1.60） 0.995 膳食调控 1741 0.603 （0.32~1.08） 0.11 非他汀类药物 32550 0.926 （0.79~1.08） 0.32 他汀类药物 32684 0.756 （0.66~0.87） <0.01 总体 70396 0.828

一级、二级预防中各种调脂治疗预防卒中的作用比较 Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669 试验人数 相对危险 P值 一级预防 28553 0.950 0.67 二级预防 41843 0.805 < 0.001 总体 70396 0.828

一级、二级预防中他汀调脂治疗预防卒中的作用比较 Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669 试验人数 相对危险 P值 一级预防 7961 0.850 0.40 二级预防 24723 0.743 < 0.001 总体 32684 0.756

HPS研究 HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757 研究目的评价他汀治疗对高危患者中预防卒中的作用 入选对象：40~80岁，男女不限，非空腹状态下TC>3.5mmol/L,并有以下病史者： 非致死性脑卒中；TIA；颈动脉内膜剥离术后；冠心病；其他动脉闭塞性疾病；糖尿病；>65岁且在治疗的高血压；

HPS研究LDL-C下降结果 HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757 (mmol/L) 例数 Simvastatin Placebo 差值 有脑血管病史者 3280 2.4 3.3 -0.9 无脑血管病史者 17256 2.3 3.2 -1.0

LDL-C下降与主要心血管事件的关系 HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757 RR P值 主要冠脉事件 8.7% 11.8% 0.73 <0.0001 所有卒中 4.3% 5.7% 0.75 再血管化 9.1% 11.7% 0.76 所有血管事件 19.8% 25.2%

LDL-C下降与脑卒中的关系 HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757 RR P值 缺血性卒中 290（2.8%） 409（4.0%） 0.70 <0.0001 出血性卒中 51（0.5%） 53（0.5%） 0.95 0.8 严重或致命性卒中 138（1.3%） 170（1.3%） 0.81 0.06 轻中度卒中 258（2.5%） 365（3.6%） 全部卒中 444（4.3%） 585（5.7%） 0.75

他汀药预防卒中与治疗时间的关系 HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757 年 S组 P组 RR P植 1 0.8% 1% 0.8 =0.30 2 1.3% 0.70 <0.004 3 1.2% 0.75 <0.001 4 0.9% 0.72 5+ 1.4% 0.85 >0.05 总体 4.3% 5.7% <0.0001

Number needed to treat for 5 years to prevent 1 event Effects of Statins on Stroke and Coronary Events in Older Patients - the CARE Trial Patients 65-75 years Stroke Major coronary event** Coronary death or non-fatal myocardial infarction * * p<0.05 for Pravastatin vs Placebo ** death from CAD, nonfatal MI, CABG, or PTCA * * Patients < 65 years Stroke Major coronary event** Coronary death or non-fatal myocardial infarction * Number needed to treat for 5 years to prevent 1 event Source: Lewis et al. for the CARE Investigators; Ann Int Med. 1998, 129:681-689

降脂治疗在脑卒中防治中的作用已逐渐受到人们的重视。他汀类药物可以有效降低脑卒中患者的血脂水平，同时还具有保护脑及血管的作用。

他汀类调脂药物预防脑卒中的机制 Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669 降低血液中胆固醇的浓度 抗炎作用 抗血栓作用 神经保护作用 斑块稳定作用 改善内皮细胞功能

氟伐他汀试验(LIPS)安全性结果 Serruys PW et al. JAMA2002;287:3215 氟伐他汀组（80mg) 安慰剂组 各种原因停药 21.2% 24.0% 肌酶升高 3例 肝酶升高 1.2% 0.4% 癌症发生 14/844（1.7%） 18/833（2.1%） 非心血管死亡 23（2.3%） 25（3.0%）

LIPID研究的卒中终点 Cumulative Risk 6% 19% reduction Placebo P=0.048 ARR=0.9% Years 19% reduction P=0.048 ARR=0.9% 9events/6yrs Placebo Pravastatin 0 1 2 3 4 5 6 7 6% 4% 2% 0% Cumulative Risk The LIPID Study Group.N Engl J Med 1998;339:1349-1357

HPS卒中亚组分析 所有中风 缺血性 出血性 未知 降低25% 任何主要血管事件* 降低24% p<0.0001 舒降之 安慰剂 更好 更好 中风类别 所有中风 缺血性 出血性 未知 任何主要血管事件* 降低25% p<0.0001 降低24% p<0.0001 In the HPS, the significantly reduced relative risk of total stroke with simvastatin 40 mg per day (RR=25%, p<0.0001) was similar to the 24% RR for any major vascular event (p<0.0001).4 Stroke occurred in 444 of 10,269 patients (4.3%) in the simvastatin group, compared with 585 of 10,267 patients (5.7%) in the placebo group. Respective numbers of patients with incidents of ischemic stroke were 290 (2.8%) among recipients of simvastatin and 409 (4.0%) among those receiving placebo.4 Incidence of hemorrhagic stroke was 0.5% in both patient groups receiving placebo (53/10,267) and simvastatin (51/10,269).4 Stroke of unknown origin occurred in 103 patients (1.0%) taking placebo and 134 patient (1.3%) treated with simvastatin.4 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 危险性比值和95%可信区间 *主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及中风 Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.

MIRACL:致死和非致死卒中 安慰剂 阿托伐他汀 相对危险 = 0.50 p=0.045 1.6% 累计事件发生率 (%) 0.8% 2 安慰剂 1.6% 1.5 累计事件发生率 (%) 1 阿托伐他汀 0.8% 0.5 相对危险 = 0.50 p=0.045 Slide 32 An interesting finding was that the time to first fatal or nonfatal stroke was significantly reduced in the atorvastatin group compared with the placebo group (p=0.045) [15]. References 15. Data on file, Pfizer Inc. 4 8 12 16 从双盲研究开始到发生事件的时间 (周) JAMA 2001;285:1711-8

ASCOT 研究： 阿托伐他汀显著降低脑卒中危险 立普妥 10 mg 事件数 89 安慰剂 事件数 121 降低 27% The secondary end point of fatal and nonfatal stroke was significantly lowered by 27% (hazard ratio 0.73, CI 0.56 – 0.96, p=0.0236) in the atorvastatin group compared with the placebo group. HR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236 立普妥治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束 Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58

LDL每减少1.0mmol/l卒中危险性变化

降脂对肾病的影响 肾病与心血管疾病 肾病患者的心血管危险性 降脂治疗在肾病中的益处

透析病人预后情况 Circulation. 2003;108:2154.

CKD的传统和非传统的心血管危险因素 非传统 传统 蛋白尿 同型半胱氨酸 LP(A) 脂蛋白残粒 贫血 钙/磷代谢异常 细胞外液体超负荷 电解质紊乱 氧化应激 炎症CRP) 营养不良 血栓倾向 睡眠失调 NO/内皮素失衡 传统 老年 男性 高血压 LDL-C升高 HDL-C降低 糖尿病 吸烟 体力不活动 绝经后 冠心病家族史 左室肥大 Circulation. 2003;108:2154.)

降脂与糖尿病 糖尿病与心血管疾病 糖尿病的血脂异常 糖尿病的降脂治疗

动脉粥样硬化与糖尿病 80％死于糖尿病者有动脉粥样硬化 －75％为冠状动脉粥样硬化 －25％为脑动脉或周围血管病 80％死于糖尿病者有动脉粥样硬化 －75％为冠状动脉粥样硬化 －25％为脑动脉或周围血管病 ＞75％住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化 ＞50％新诊断的2型糖尿病者有冠心病

2型糖尿病无心梗史患者的危险性与非糖尿病患者有心梗史患者相似 100 80 60 生存率 (%) 40 非糖尿病患者无心梗史 (n=1,304) 糖尿病患者无心梗史 (n=890) 非糖尿病患者有心梗史 (n=69) 糖尿病患者有心梗史 (n=169) 20 1 2 3 4 5 6 7 8 年 Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.

调脂的几个最新热点问题 高危和中高危患者，应将LDL-C下降30%～40%； LDL-C每降1%，CHD危险就下降1%； 要使LDL-C<100 mg/dL，约50%以上的患者需要增加常规用药量或合并用药 若高危患者（如糖尿病或代谢综合征），LDL-C升高并发TG增高及HDL-C降低时，可考虑他汀类辅用贝特类或烟酸类等药物； 他汀类每日常用剂量：阿托伐他汀10mg,洛伐他汀40mg,普伐他汀40mg,辛伐他汀20～40mg,氟伐他汀40～80mg,罗苏伐他汀5～10mg,

降低LDL-C水平，低比高好，但应权衡利弊、费用及副作用； 强调配合治疗性生活方式改善（TLC），因为有以下益处： 使LDL-C下降、HDL-C升高、TG降低、改善糖尿病及对抗炎症； 即使65～80岁的低危病人，与年轻患者的调脂目标相同，而且对他汀类药物的耐受性好； 非HDL-C的目标水平等于，相应的LDL-C加30mg/dL。它代表着TG与HDL-C水平的综合改变。

小 结 在我国当前心血管危险因素特别是肥胖及高胆固醇血症不断上升的情况下，在积极预防冠心病上升的同时，还需特别注意防止缺血性脑卒中发病率的上升。 有效防止脑卒中发病率的上升的措施应该包括降低血胆固醇水平、降低血压、抗血小板治疗及戒烟等。 高血胆固醇血症的检出、治疗和控制的现状不容乐观，我们应该更加积极的推广各种降胆固醇的措施，特别是他汀类降脂药物的合理应用。