Ronald E. LaPorte, 理学博士 相关阅读American Heart 风湿热与风湿性心脏病 Ronald E. LaPorte, 理学博士 相关阅读American Heart 风湿热是一种经典的感染性及自身免疫性疾病。流行病学已经从感染性疾病流行病学发展为慢性疾病流行病学。分子流行病学的出现确实激动人心，但也许早期感染性疾病流行病学的基本原则对于研究所有的自身免疫疾病都有所裨益。 为何Ron LaPorte热衷于研究风湿热/风湿性心脏病？ 大约十年前我注意到一些与儿童糖尿病相似的疾病(LaPorte, Baba, Diabetes Care, 1992, 15:128-131)，从那时起我就开始对风湿热及风湿性心脏病产生了兴趣。这两者确实是很相似的疾病，1960年时它们具有相同的发病率。最主要的不同就是风湿热的发病在美国以及世界上绝大部分地区都已经大大降低了，而儿童型糖尿病的发病却在持续上升。因而对风湿热的研究可能成为预防儿童型糖尿病的契机。 风湿热是一种很有意思的疾病，它是人类白细胞抗原（HLA）相关性疾病，有抗体产生，因而也是一种经典的慢性自身免疫疾病。然而还是有很多人认为这是一种感染性疾病。此外，与其他任何一种慢性疾病不同的是，风湿病的发病率随着社会经济地位的提高而有所下降，这也使之尤其耐人寻味。 风湿性心脏病的有趣之处还在于，它是遗传因素（HLA）和环境因素（A型链球菌）已知的少数慢性自身免疫疾病之一。免疫因素通过超抗原作用导致疾病，这一机制正在研究当中。 了解1940-1960年代风湿热/风湿性心脏病的流行病学，对我们预防其他HLA相关的自身免疫性疾病，诸如儿童型糖尿病、风湿性关节炎、红斑狼疮、霍奇金氏病及多发性硬化等，具有很重要的参考意义。 这一讲座将介绍如何利用流行病学及分子流行病学手段来揭示风湿热/风湿性心脏病的病因。总体而言，这是一个可供我们在预防其他严重自身免疫疾病时援引的成功案例。预防疾病，流行病学先行。 四十年前，风湿热及心脏病还是世界范围内儿童的主要杀手。现在发达国家的医生已经很难再看到一例了。如果在风湿热上我们能做到这一点，在其他的HLA相关疾病中我们也能做到。 翻译：曹玮

流行病学的发展阶段 环 境 感染性疾病流行病学 慢性疾病流行病学 分子流行病学 风湿热被视为一种经典的感染性及自身免疫性疾病。流行病学已经从感染性疾病流行病学发展为慢性疾病流行病学。分子流行病学的出现确实激动人心，但也许早期感染性疾病流行病学的基本原则对于研究所有的自身免疫疾病都有所裨益。 环 境

自身免疫疾病 丧失自我识别能力 IDDM（胰岛素依赖型的糖尿病） RA（风湿性关节炎） RF/RH（风湿热/风湿性心脏病） 自我识别能力的丧失导致免疫系统不能将自体与非自体区分开来。因此诸如胰腺或心脏等靶器官受到了攻击。

风湿热/风湿心脏病 主要标准： 全心炎 多发性关节炎 舞蹈症 皮下结节 环形红斑 点击“风湿热”，可以看到风湿热的定义。与其他的自身免疫疾病相似，它通常是很难诊断的。

描述性流行病学 发病年龄 性别比 家族性风险 母乳喂养 地理条件差异 人种差别 与性激素的关系 自身免疫疾病的共有特征是他们尽管表现各不相同，但在流行病学上却具有惊人的相似性。我们将首先比较两种儿童的自身免疫系统疾病：风湿热与胰岛素依赖型的糖尿病。

登记的问题 不完全的登记 计入了风湿热以外的其他疾病 人群的选择 有一部分早期的慢性病登记是关于风湿热的。这里提到了这些登记制度存在的一些问题。登记不完全的情况在风湿热这种疾病中有所减小，因为许多国家里患者只要登记，国家便为之提供免费的药物。

自身免疫的标记 人白细胞抗原（HLA）相关性 自身抗体 自身免疫的两个基本特征是HLA和抗体。RF和IDDM都具有这两个特征。风湿热中有针对心脏及其他组织的抗体；IDDM中则有针对胰脏的抗体。

发病率/100,000 美国北部州的发病率比南部各州都高。其他国家、其他疾病的分布也有遵循这种模式的。例如：IDDM、多发性硬化及霍奇金氏病。

发病年龄 在发病的类型上二者非常相似，最初年龄段只有少数几例，在青春期前期至青春期发病大幅上升，之后又有所回落。

发病季节类型 , RF 1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月 两种疾病的发病在温暖的夏季中都有所回降。这与地理分布差异——气候更冷的地区发病率更高——是一致的。 , RF 1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月

遗传学/免疫学 “RF/RHD” IDDM 20岁时的发病率 .002 .003 双胞胎风险 19% 26% 20岁时的发病率 .002 .003 双胞胎风险 19% 26% 兄弟姐妹风险 2.9% 4.6% HLA DR DR4 DR4&3 抗体 有 有 两种疾病的遗传学与免疫学也惊人地相似。

发展趋势 发病率/100,000 在仅仅25年时间内，我们已经成功地将RF的发病率降低了98%以上。这并不是通过筛查抗体或免疫预防达到的；而是在某种程度上通过流行病学和公共卫生做到的。

主要差异 我们知道引起风湿热的病原体 而导致IDDM以及大部分自身免疫疾病的病原都为我们所不知 防治风湿热的成功之处在于找到了病原体。而对于大多数HLA相关的自身免疫疾病，我们并不知道其病原体。

生物体 组织 疾病 化脓性链球菌 链球菌 心脏、脑、肾脏 心脏，HLA B27淋巴细胞 风湿热 僵硬性脊椎炎 沙门氏菌 结肠埃希氏菌属 肌肉组织 结肠组织 沙门氏菌感染 溃疡性结肠炎 柯萨奇B 心肌组织 心肌炎 Tuderde杆菌 软骨 风湿性关节炎 微生物与哺乳动物组织间的交叉反应 自身免疫反应被认为是由抗原之间的交叉反应引起的。免疫系统

链球菌感染 抗链球菌抗体滴度 出现其他风湿热表现 出现小舞蹈症 时间/月 A型链球菌感染与风湿热症状之间的关系。问题在于感染有时发生于症状出现之前的几个月，这就使得很难将感染与风湿热联系在一起。在其他自身免疫性疾病上也存在相似的问题。 出现小舞蹈症 时间/月

上呼吸道热与风湿热间的间隔 时间间隔 感染—发热 发热—见医 无纪录 1-6 55 19 22 61 7-12 13-18 >18 未知 23 31 20 14 24 有很高比例的一部分儿童没有报告感染，其病程也很长。这与其他的自身免疫疾病也很相似。

Baltimore，1960年风湿热发病率 年龄 WM WF NWM NWF 5-9 14.6 13.2 21.8 21.4 10-14 15-19 5-19 7.4 12.2 5.0 1.8 6.8 29.6 25.4 25.0 29.2 23.6 即使是在20世纪60年代，美国部分地区的发病率还是很高的。直到1960年，风湿热都是儿童中最潜在的慢性疾病，比糖尿病、白血病、癌症总数、肌强直性营养不良、多发性硬化等疾病的发病率都高得多。

风湿热的年发病率 地区 发病率/100,000 （范围） 非洲 美洲 地中海东岸 东南亚 3000 .2-51 51-100 30-54 西太平洋地区 93-150 风湿热在世界各地的发病情况有很大的差异。几乎所有的慢性病中都可以见到明显的地理差异。点击年发病率将展示给你WHO提供的数据。

不同种族的发病年龄，美国 发病率/100,000 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 白种人 非白种人 在美国，非白种人有较低发病率的趋势。然而，这不大可能是由遗传因素引起的，因为当将社会经济因素调整后，这一差异有所减小。 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34

不同性别的发病年龄 发病率/100,000 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 男性 女性 1960年时，美国男性发病的年龄峰值比女性要大。这可能与女性较低的群体活动有关。然而同其他自身免疫疾病相同，风湿热也与性激素水平相关。 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34

地理因素差异，英国，1937年 地区 流行性 Bath Bristol 0.21 1.90 Gloucestershire 0.27 Somerset Wiltshire 0.39 风湿热的显著特征是即使在同一个国家内，也会有相当多的地理及社会经济情况差异。在同一国家内，就社会经济水平而言可以存在多达30倍的差异；就地理因素而言，差异可达20倍。

Colorado 的风湿热发病率 海拔高度（英尺） 发病率（/100,000） 8,000—10,152 7,000—7,999 42 55 6,000—6,999 5,000—5,999 4,000—4,999 13 11 14 3,489—3999 16 随着海拔高度以英尺为单位上升，风湿热的发病率也随之上升。有趣的是，一些其他的自身免疫疾病也与海拔高度有一定的关系。 高度：英尺； 发病率：每100,000

体重与风湿热的关系 病例 对照 低于正常体重 高于正常体重 25% 15% 28% 28% 病例 对照 低于正常体重 高于正常体重 25% 15% 28% 28% 体重偏低的儿童受风湿热的感染尤其严重。这可能是由于他们体质更孱弱，因而暴露于病原的风险更大；也可能是营养或免疫系统的状态所决定的。

风湿热病例的减少，Copenhagen 在所有的发达国家及大多数发展中国家，风湿热的发病率都已经有了显著的下降。在大多数发达国家，该病的发病率减少了95%以上。如果我们在公共卫生方面能够这样对付风湿热，很可能我们也能这样应对其他的自身免疫疾病。

超抗原 超抗原为细菌和病毒的产物，其与HLA II类分子结合后，能够激活较大比例的T细胞（5-30%）；这一点与经典抗原有所区别，后者只能活化1/1000以下的T细胞。 超抗原可能是导致各种自身免疫疾病流行病学上相似之处的源头所在。这一概念首先提出于20世纪90年代早期。A型链球菌是第一个确立的超抗原型的细菌。风湿热是一种由超抗原介导的疾病。

超抗原介导的疾病 超抗原 疾病 链球菌抗原 细菌内毒素 ？ 风湿热/风湿性心脏病 食物中毒/皮肤烫伤样综合症TSS 风湿性关节炎 狂犬病毒 红斑狼疮 Kawasaki病 最近，儿童糖尿病和多发性硬化以及其他一些疾病也被确认为是由超抗原介导的疾病。随着我们的研究日益深入，有迹象表明，即使不是所有HLA相关的疾病都由超抗原触发，至少它们中大部分是这样的。

追踪环境因素 1865年，猩红热—— 心内膜炎，关节炎以及舞蹈症 1886年，喉咙痛——潜伏期 ——风湿性症状 在哪里会找到风湿热的病因呢？ 引发风湿热的感染源是由流行病学家确认的。他们将疾病的类型与一种特殊的病原体类型联系在一起。

慢性疾病与风湿热， 以及其他自身免疫疾病 癌症、冠心病 风湿热与其它自身免疫疾病的表现与典型的慢性疾病不同。他们有流行期，也出现频繁。正是基于流行病学的研究，才有可能解释自身免疫疾病的病因。

链球菌感染与风湿热 猩红热 首先提示人们链球菌在风湿热中起一定作用的是，在链球菌感染爆发后常继发风湿热。在军队的新兵中，约有3%的人是在链球菌感染后发生风湿热的；在普通人群，这一比例约为0.3%。

主要的流行病学发现 WWII 流行病学 年轻人，拥挤、潮湿、压力 训练营是风湿热的温床 我们关于风湿热病因的大部风了解都是来自于在军营中所作的伟大工作。母亲们常告诫我们如果在湿冷的夜晚外出到人群聚集处，我们会感冒；她们是对的。这正是风湿热的病原体传播的地方。

关于自身免疫疾病的病因与预防， 风湿热给了我们哪些启示？