临床免疫1 自身免疫与自身免疫性疾病

主要内容 第一节 概述 第二节 自身免疫病的治病因素和机制 第三节 自身免疫病组织损伤机制 第四节 自身免疫病举例 第五节 自身免疫性疾病的诊断 第六节 自身免疫性疾病的治疗原则

第一节 概 述 1.自身免疫与自身免疫性疾病的概念 2.自身免疫性疾病的基本特征 3.自身免疫性疾病的分类

1.自身免疫与自身免疫性疾病的概念 自身免疫（autoimmunity）： 机体免疫系统对自身组织成分发生免疫应答的现象 自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）： 机体免疫系统对自身组织成分发生免疫应答而导致的疾病状态，称自身免疫病

血液中可检测到高效价的自身抗体和（或）与自身物质成分起反应的自身应答性T淋巴细胞 2.自身免疫性疾病的基本特征 血液中可检测到高效价的自身抗体和（或）与自身物质成分起反应的自身应答性T淋巴细胞 自身抗体和（或）自身应答性T 淋巴细胞造成组织、器官的免疫损伤或功能障碍 病情的转归与自身免疫应答强度密切相关 反复发作、慢性迁延 动物模型的复制及过继转移 遗传倾向、好发于女性 病因不明 其中，第1、第2条不可缺少

临床上主要的自身免疫病及其相关证据

人类自身免疫病的致病性自身抗原

例示遗传倾向特点

实验性自身反应性脑脊髓炎(Experimental allergic encephalitis ,EAE)模型原理图 例示动物模型的复制及过继转移特点 myelin basic protein (MBP),髓磷脂碱性蛋白 实验性自身反应性脑脊髓炎(Experimental allergic encephalitis ,EAE)模型原理图

3.自身免疫性疾病的分类 1) 按自身抗原分布范围分类： 器官特异性与非器官特异性 2) 原发或继发性自身免疫病 3) 按病程分类

第二节 自身免疫病的致病因素和机制 自身抗原性质改变 →激活免疫活性细胞 →对自身抗原产生应答 →自身免疫病 免疫系统的异常改变 →免疫系统选择性识别自身抗原 遗传因素 年龄因素和性别因素

一、自身抗原性质改变 1、自身隐蔽抗原释放 体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）称为隐蔽抗原（sequestered antigen）。它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态。 在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活化相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。

2、修饰的自身抗原 感染、辐射、药物等因素改变自身抗原的性质

与人体组织起交叉反应的A组链球菌抗原 3、共同抗原（分子模拟, molecular mimicry） 病原体与正常组织成分具有相同或相似的表位 * A组溶血性链球菌胞壁抗原或胞浆膜抗原 * 大肠杆菌O14 溃疡性结肠炎有关 与人体组织起交叉反应的A组链球菌抗原

A组链球菌抗原引起风湿热的机制

4、MHC-II类分子异常表达 某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达或高表达MHC-II类抗原。因此，这些细胞可能具有向Th细胞提呈自身抗原的潜能，从而导致自身免疫病的发生。

5、表位扩展(determinant spreading )：随着病程的发展，免疫系统不断扩大识别自身表位的范围。 优势表位(dominant epitope)： 初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位 隐蔽表位(cryptic epitope)： 后续免疫应答中刺激免疫应答的表位

二、免疫系统的异常改变 免疫细胞异常 1)淋巴细胞突变 2)T、B细胞异常活化 （举例说明） 2. 免疫调节功能紊乱 细胞因子产生失调 抑制性免疫调节功能减弱

2)T、B细胞异常活化 （举例说明） ⑴ 淋巴细胞多克隆激活 * 超抗原→自身反应性T细胞活化 * TI抗原→自身反应性B细胞活化

超抗原激活T细胞示意图

（2）T细胞旁路活化 * 体内存在针对自身抗原的B细胞，但针对自身抗原的T细胞处于耐受状态 * 病原体与自身抗原具有相同或相似的B细胞表位，但不同的T细胞表位 * 感染后可激活针对病原体的T细胞，辅助由于缺乏T细胞辅助而处于失活状态的自身反应性B细胞，产生自身抗体

（A）正常 （B）交叉反应 旁路激活 （C）加入药物 抗原性质改变 旁路激活

（3）协同刺激分子表达异常 B7分子异常表达 →提供活化信号2 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病

自身免疫病的可能发病机制

第三节 自身免疫病组织损伤机制 自身免疫病组织损伤由II、III、IV型超敏反应所致： 1 自身抗体的作用 2 免疫复合物的作用 3 T细胞的作用 4 巨噬细胞、NK细胞的作用

自身免疫应答产物及损伤机制

自身免疫病患者检出的主要自身抗体 自身免疫病患者检出的主要自身抗体 抗核抗体（ANA） 抗变性IgG抗体 （类风湿因子，RF） 抗磷脂抗体（APL抗体） 抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANAC） 自身免疫病患者可针对自身组织抗原细胞核、胞浆内容物、细胞器甚至体内的抗体物质产生自身抗体，通过对这些自身抗体的检测可为自身免疫病的诊断、病情及疗效的评价提供帮助。

第四节 临床常见的自身免疫病举例 （一）全身性红斑狼疮 （二）重症肌无力 （三）Graves 病 （四）多发性硬化

systemic lupus erythmatosus,SLE （一）全身性红斑狼疮 systemic lupus erythmatosus,SLE SLE（非器官特异性） 多种自身抗体形成：抗核抗体、抗DNA、RNA... 免疫损伤：狼疮细胞形成，皮肤、关节、心血管、肾、肝… 可能原因： （1）   慢病毒持续性感染 （2）   Ag-Ab complex沉积 （3）   药物应用

SLE 患 者 脸 部 的 蝴 蝶 斑

Graves病的发病机制

重症肌无力的发病机制

多发性硬化和实验变态性脑炎

自身免疫病发生的可能机制和环节

第五节 自身免疫病的诊断 血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L） 血清中有高效价的自身抗体 组织损伤部位有Ig沉积 病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润 对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有反应 有其他自身免疫病同时存在

第六节 自身免疫性疾病的治疗原则 预防控制病原体感染 抗炎药物 免疫抑制剂 免疫替代疗法 免疫净化疗法 (immunoablation) 免疫调节 诱导特异性耐受 对症治疗

小 结 掌握自身免疫病的特点 熟悉自身免疫性疾病的损伤机制 熟悉自身免疫病发病的相关因素 了解自身免疫性疾病的诊断和治疗原则