肾癌骨转移临床诊疗专家共识 陈志强

肾细胞癌（RCC）是起源于肾小管和集合小管上皮系统的恶性肿瘤，简称肾癌，占肾脏恶性肿瘤的80-90%。我国肾癌的的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，近几年增加明显。与20世纪80年代相比，目前早期肾癌发现比例升高，晚期肾癌比例下降，其中无症状肾癌的比例从8%上升至33%。除肺转移癌以外，骨骼是肾癌第二常见的转移部位，临床研究结果显示，在肾癌所有的转移部位中，骨转移占20%-25%。

而在肾癌死亡者尸检中发现，骨转移率为40%，早期肾癌患者手术后，也仍有20%-30%的患者发生转移。骨转移可导致骨相关事件（SREs），严重影响患者的生活质量。肾癌患者骨转移后发生SREs的几率（74%）高于乳腺癌（64%），骨髓瘤（51%）和前列腺癌（44%）。肾癌患者发生SREs中，高钙血症占3%-17%，病理性骨折占30%-40%。

肾癌骨转移的临床表现

肾癌骨转移常发生在中轴骨，其中71%为溶骨性病变，18%为成骨性病变，11%为混合性病变。常见的骨转移部位分别为盆骨（48%）、肋骨（48%）、椎骨（42%）和四肢长骨的末端（40%）等。

肾癌骨转移常表现为多发骨转移，而孤立的骨转移少见，仅占1. 4%-2 肾癌骨转移常表现为多发骨转移，而孤立的骨转移少见，仅占1.4%-2.5%。肾癌骨转移患者中，35%-73%的患者有肌肉或骨疼痛症状，31%-78%的患者伴有其他脏器转移症状。

肾癌骨转移的诊断方法

肾癌骨转移的高危因素： 初诊的肾癌患者具有以下任何一项指标均可视为骨转移的高危人群，须进行骨转移的相关检查。 （1）肌肉或骨痛症状；（2）碱性磷酸酶升高；（3）患者体能状态评分>0；（4）肿瘤临床分期≥Ⅲ期。

诊断方法： 对放射性核素骨显像检查（ECT）发现放射性浓聚或稀疏病灶区进行X线、MRI和CT检查，以帮助临床诊断骨转移，同时评价病理性骨折风险。当骨病变破坏超过50%的骨皮质，则易发生病理性骨折。肾癌患者应常规进行血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶、血钙等检查，伴有高钙血症的肾癌患者也常规进行放射性核素骨显像检查。

肾癌骨转移的治疗

肾癌骨转移应进行以内科为主的综合治疗。切除肾脏原发灶可提高干扰素-α和白细胞介素-2治疗转移性肾癌的疗效。对肾癌伴发或肾原发病灶切除术后出现的孤立性骨转移瘤，如患者体能状态良好、转移性肾癌预后危险因素评分低，可选择外科手术治疗，也可根据患者的身体状况与肾脏手术同时进行或分期进行。

对肾癌骨转移发生病理性骨折或伴承重骨有骨折风险的患者，如患者体能状态良好应首选外科手术治疗。

既往转移性肾癌以高剂量IL-2、IFN-α、吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶脱氧核糖核苷、5-氟尿嘧啶（5-Fu）为一线治疗方案，阿霉素仅用于癌组织中有肉瘤样分化的肾非透明细胞癌患者的一线治疗。

2006年起，NCCN、EAU将分子靶向治疗药物（索拉菲尼、舒尼替尼、替西罗莫司、贝伐单抗联合IFN-α）作为转移性肾癌的一、二线治疗用药。

内科治疗： 1、分子靶向治疗： 索拉非尼：推荐用量400mg，每日2次，至少2个月; 常见副作用包括：手足皮肤反应、腹泻、高血压、白细胞减少和高尿酸血症。 舒尼替尼：治疗转移性肾透明细胞癌的有效率为24.8%，明显优于IFN-α。

1、分子靶向治疗 替西罗莫司， 治疗预后差的晚期患者，有效率为9%，疾病控制率为49%，较IFN-α组能明显延长患者的总生存时间。 贝伐单抗联合IFN-α， 治疗晚期肾透明细胞癌，有效率为30.6%，与IFN-α单药组比较，显著延长了总生存时间。

2、细胞因子治疗 IL-2， 可作为转移性透明细胞癌的一线治疗用药，推荐剂量为1800万IU/天，皮下注射，5d/周，共5-8周。

2、细胞因子治疗 IFN-α， 对低、中危险因素的转移性肾透明细胞癌患者的一线治疗方案，推荐治疗剂量为900万IU/次，肌肉注射或皮下注射，3次/周，12周为1个疗程。也可采用阶梯式递增方案，第1周300万IU/次，第2周600万IU/次，第3周以后900万IU/次。IFN-α治疗转移性肾癌的有效率为15%，中位生存时间为8.5-13个月。

3、化疗： 化疗主要作为转移性非透明细胞患者的一线治疗方案，治疗mRCC的主要化疗药物有吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶和顺铂。吉西他滨联合氟尿嘧啶或卡培他滨主要用于以透明细胞为主型的mRCC；吉西他滨联合顺铂主要用于以非透明细胞为主型的mRCC；如果肿瘤组织中含有肉瘤样分化成分，化疗方案中可以联合阿霉素。化疗有效率约在10-15%。化疗联合IFN-α或IL-2也未显示出优势。

4、双膦酸盐类药物治疗： 双膦酸盐类药物可以治疗高钙血症，缓解骨痛，唑来膦酸可有效预防或延缓肾癌骨转移引起的SREs。推荐使用双膦酸盐药物包括帕米膦酸二钠和唑来膦酸等，但唑来膦酸的疗效优于帕米膦酸二钠。

外科治疗

肾癌骨转移多为溶骨性，易引起病理性骨折或脊髓压迫等并发症。骨转移最有效的治疗方法就是应用手术方法切除转移灶。对可切除的原发病灶或已被切除原发病灶伴单一骨转移病变（不合并其他转移病灶）的患者，应进行积极的外科治疗。骨转移伴承重骨有骨折风险的患者应进行预防性内固定，避免骨折的出现。

已出现病理性骨折或脊髓压迫症状，符合下列3个条件者应首先选择骨科手术治疗：1、预计患者生存期>3个月，2、患者体能状态良好，3、手术后能改善患者生活质量，有助于接受放化疗和护理。

针对骨转移的外科手术多为姑息性治疗，主要用于治疗和预防病理性骨折、缓解脊髓压迫、可缓解症状，避免神经损伤和截瘫，保存或恢复肢体功能和膀胱功能等，达到提高患者生活质量的目的。手术切除孤立骨转移病灶可能延长部分患者的生存期。

局部放疗 体外照射放疗主要治疗单发骨转移和多发骨转移疼痛明显部位，主要目的是缓解骨痛，恢复功能，防止局部病变的进一步发展导致病理性骨折和脊髓压迫。目前研究显示，局部放疗是肾癌骨转移局部止痛治疗的有效方法，可使70%的患者疼痛缓解。

药物止痛治疗 药物止痛是缓解肾癌骨转移疼痛的主要方法之一。止痛药物的治疗应遵循世界卫生组织癌症治疗基本原则，止痛药物可与双膦酸盐类药物或放疗等方法联合，以最大限度缓解肾癌骨转移患者的疼痛。

肾癌常见病理类型 透明细胞癌71.9%，颗粒细胞癌18.1%，混合性腺癌，5.3%，乳头状腺癌2.5%，集合管癌 1.4%，肉瘤样肾癌。

骨相关事件(SRE) 肿瘤发生骨转移后会导致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、恶性高钙血症等并发症及骨骼放射治疗（姑息性止痛，治疗或预防病理性骨折和脊髓受压）等，称为骨相关事件(SRE)。

溶骨性骨破坏：正常人的骨骼存在成骨细胞和破骨细胞,正常存在平衡,成骨细胞增长,骨骼生长,破骨细胞活跃,骨骼就会被破坏,所谓溶骨性骨破坏,就是破骨细胞活跃,破坏骨的正常结构,导致骨溶解.血钙升高。

体力状况ECOG评分标准 （5分法） 级别           体 力 状 态 0    活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。 1    能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不 能从 事较重的体力活动。 2    能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。 3   生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4   卧床不起，生活不能自理。 5   死亡

肾癌临床分期 Ⅰ期、肿瘤位于肾包膜内。 Ⅱ期、肿瘤侵入肾周围脂肪，但仍局限于肾周围筋膜内。 Ⅲ期、分为Ⅲa，Ⅲb和Ⅲc期：Ⅲa期、肿瘤侵犯肾静脉或下腔静脉;Ⅲb期、区域性淋巴结受累;Ⅲc期、同时累及肾静脉、下腔静脉、淋巴结。 Ⅳ期又分为Ⅳa和Ⅳb期：Ⅳa期肿瘤侵犯除肾上腺外的邻近器官;Ⅳb期、肿瘤远处转移。

靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

HFSR是指影响到手和（或）脚部皮肤的一系列症状的组合：麻木感，麻刺感；敏感性增加；烧灼感；红斑；肿胀；受压部位皮肤变硬或起茧；起庖；发干和（或）皲裂；脱屑和（或）皮肤剥脱。根据CTC-AE 3.0版，HFSR的严重程度可分为：I度：轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑），无疼痛；Ⅱ度：皮肤改变（如剥脱、水泡、出血、水肿）或疼痛，不影响功能。Ⅲ度：溃疡性皮炎或皮肤改变伴疼痛，影响功能。

唑来膦酸是第三代双磷酸盐药物，能特异性地作用于骨的二磷酸化合物抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，而且唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22%），唑来膦酸对骨组织的靶向作用成为了临床治疗骨转移瘤，降低骨转移相关事件的重要药物。