泰素周疗/卡铂 －老年晚期NSCLC一线化疗“新规范”

老年晚期 NSCLC一线治疗 40%的肺癌患者年龄 >70岁 老年  PS 评分差 老年患者可耐受化疗并从化疗中获益 单药 (i.e. MILES，ELVIS) 含铂两药方案(回顾性数据) 年龄>70岁患者的 RR和生存与年轻患者相近 前瞻性II期试验：含铂化疗可行 前瞻性随机III期试验：单药 vs 两药方案 IFCT-0510：泰素周疗/卡铂 vs 单药

老年晚期 NSCLC一线治疗演变 单药化疗治疗老年晚期NSCLC是否获益？ ELVIS 研究： Ph III: Vin vs. BSC 154例年龄70y MS: 28w vs. 21w (P=0.03)

老年晚期 NSCLC一线治疗演变 非铂两药方案治疗老年晚期NSCLC是否优于单药化疗？ MILES 研究： Ph III: Vin or Gem vs. Vin+Gem 698例年龄70y

研究显示：单药诺维本或健择对老年非小细胞肺癌患者疗效高于最佳支持治疗 1999年 诺维本/健择 健择 2000年 诺维本 健择 诺维本/健择 2003年

2003年ASCO对不可切除非小细胞肺癌治疗指南更新

基于已有证据，可推荐应用第三代药物（长春瑞滨 ，吉西他滨，多西他赛或紫杉醇）单药治疗老年晚期非小细胞肺癌

老年晚期 NSCLC一线治疗演变 含铂两药方案治疗老年晚期NSCLC是否优于单药化疗？ 研究 病例数 治疗方案 ORR (%) TTP (mo) OS (mp) Lilenbaum (CALGB 9730) <70y 406 70y 155 PCL versus Carbo/PCL 15% vs. 28% 21% vs. 36% 6.8 vs. 9.0 5.8 vs. 8.0 Sederholm 研究 <70y 213 70y 121 Carbo/GMB versus GMB 18.6 (<70y) % vs. 22.1% (70y ) Favor of 70y (p=0.0041) 8.6 vs. 10.0 9.4 vs. 11.0

老年晚期 NSCLC一线治疗演变 含铂两药方案治疗老年晚期NSCLC是否获益？ Suresh 研究： Ph III: 泰素 100mg/m2+卡铂(AUC 6) vs. 泰素 225mg/m2 +卡铂(AUC 6) 136例年龄70y

老年晚期 NSCLC一线治疗的耐受性 多项研究及集合分析证实老年NSCLC患者接受含铂方案一线治疗的总体耐受性与年龄<70y患者相近 部分试验显示出老年NSCLC患者(70y) 接受含铂方案治疗G3/4不良反应的发生率适度增加 G3/4虚弱、感染和肺部毒性 G3/4腹泻、粘膜炎和神经毒性 由于老年患者常患有心肺合并症和肾功能减退，故无法耐受含顺铂方案治疗 卡铂由于较顺铂具有更佳的安全特征(胃肠道和肾毒性低),使得老年NSCLC患者接受含铂治疗成为可能

其它新药含铂方案一线治疗老年晚期NSCLC的疗效是否优于常规单药？

比较含健择两药方案与单药治疗老年晚期NSCLC的荟萃分析： 含健择两药方案未改善总生存

比较含健择两药方案与单药治疗老年晚期NSCLC的荟萃分析：含健择两药方案具有更高的G3/4血液学毒性

美国老年晚期NSCLC患者治疗现状

泰素周疗联合卡铂对照单药治疗年龄在70至89岁的晚期非小细胞肺癌患者： IFCT-0501随机三期研究 Quoix EA, Oster J, Westeel V, et al. 法国IFCT 组 15

研究目的（1） 老年人肺癌发病率快速增长 两大现象的关联： 肺癌患者中位年龄为65~69岁 至少三分之一的患者超过70岁 预期寿命的增加 年龄超过65岁是增长最快的年龄段 癌症的发生率随年龄的增长而增加 肺癌患者中位年龄为65~69岁 至少三分之一的患者超过70岁 16

研究目的（2） 化疗方案 n 中位生存期（MST） 一年生存率 Gridelli GEM+VNR 吉西他滨（GEM） 长春瑞滨（VNR） MST 28 vs 21 周 1年生存 34% vs 14% 化疗方案 n 中位生存期（MST） 一年生存率 Gridelli GEM+VNR 吉西他滨（GEM） 长春瑞滨（VNR） 700 7.4 6.5 8.5 30 28 38 Elderly Lung Cancer Vinorrelbine Italian Study Group. J Nat Cacer Inst 1999; 91: 66-72. Gridelli, et al. J Cancer Instit 2003;95: 365-72. 17

研究目的（3） 吉西他滨第1天和第8天静滴1125 mg/m2的Ⅱ期研究：风险比（RR）28.2%，中位生存时间（MST）6.83个月（95%可信区间：4.16~11.46） 卡铂（AUC 6，第1天）+每周一次紫杉醇（ 90 mg/m2 ，第1天、第8天和第15天）联合化疗的耐受性和疗效的Ⅱ期研究：RR43%，MST13.6个月（95%可信区间：7.5~17.5） 目前尚无针对老年患者的比较单药与含铂两药联合方案的前瞻性研究，而老年患者的Ⅲ期试验亚组分析对比了单药紫杉醇和卡铂加紫杉醇联用，并支持联合化疗 Quoix E. Lung Cancer 2005;47: 405-12. Pujol JL. J Thorac Oncol 2006;1: 328-34. Lilenbaum RC. J Clin Oncol 2005;23: 190-6. 18

研究目的（4） 厄洛替尼是对65岁及以上及年轻患者均有效的二线化疗药物 风险比 Shepherd FA. N Engl J Med 2005; 353: 123-32. 19

研究计划 非小细胞肺癌 （NSCLC） Ⅲ ~Ⅳ期 70~89岁 体力状态评分 0~2 n=451 长春瑞滨 或 吉西他滨* 卡铂 + 随 机 分 组 长春瑞滨 或 吉西他滨* 卡铂 + 紫杉醇 厄洛替尼** 150 mg/d 通过中心分层：体力状态评分 0~1 vs 2 年龄 ≤80 vs ＞80 Ⅲ期 vs Ⅳ期 * 各中心在试验开始时选择用其中一种药物 ** 如果发生疾病进展或过量毒性时应用 20

一线治疗 V：长春瑞滨 30 mg/m2 试验中心选择 G：吉西他滨 1150 mg/m2 C：卡铂 AUC 6 周 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 B组 CP P 评估 V：长春瑞滨 30 mg/m2 G：吉西他滨 1150 mg/m2 C：卡铂 AUC 6 P：紫杉醇 90 mg/m2 试验中心选择 21

研究目标 主要终点： 次要终点： 总生存率 无进展生存率（一线） 反应率（一线） 反应率（二线） 对一线化疗的反应时间 对二线厄洛替尼的反应时间 生活质量 一线治疗后生存率 3-4级毒性（CTC-NCIC：加拿大国家癌症研究所修订的通用毒性标准） 22

入组标准 年龄70~89岁 非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期（不适合随机试验）或Ⅳ期 PS评分 0~2 入组前除了手术或姑息放射治疗 必须在放射治疗或手术后至少3周 血液、肾脏、肝脏功能良好 期望生命时间至少12周 签署知情同意书 住所不远便于随访 23

排除标准 以前接受过纵隔放射治疗的患者 有脑转移症状的患者 在过去5年里肿瘤有恶变或曾接受过化疗的患者 严重的活动性感染，或影响患者接受治疗方案的潜在因素 运动或感觉神经病变≥2级CTC（通用毒性标准）的患者 纳入研究前4周内接受过研究药物治疗的患者 以前对聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL®）的赋形剂有过敏反应的患者 24

患者的资料 试验纳入2006年4月~2009年12月的451名患者 16例被排除（8例有严重的潜在疾病，6例以前罹患过癌症，2例PS评分=3） 随访时间中位数：21.3 个月（范围：3.7~40.8） 数据截止时间：2010年3月 所有的451例患者均进行生存率和PFS分析（意向治疗（ITT）原则） 2009年9月以前的421例患者进行了反应率和毒性的分析 25

患者特征（1） 单药治疗组（n=226） 联合治疗组（n=225） P G（n=164） V（n=62） 总计 性别 0.27 男性 129（78.7%） 43（69.4%） 172（76.1%） 161（71.6%） 年龄中位数 76.9 76.3 77.1 0.59 范围 70.1~88.8 70.1~88.0 70.0~88.8 PS评分 0.98 0~1 115（70.1%） 50（80.6%） 165（73%） 164（72.9%） 2 42（29.9%） 12（19.4%） 61（27%） 61（27.1%） 分期 0.62 ⅢA-B期 35（21.3%） 7（11.3%） 42（18.6%） 46（20.4%） Ⅳ期 55（88.7%） 184（81.4%） 179（79.6%） 组织学 0.91 鳞癌 54（32.9%） 20（32.3%） 74（32.7%） 77（34.2%） 腺癌 85（51.8%） 30（48.4%） 115（50.9%） 114（50.7%） 其它 25（15.2%） 37（16.4%） 34（15.1%） 从不吸烟 33（20.2%） 17（27.4%） 50（22.2%） 44（19.6%） 0.49 26

患者特征（2） 单药治疗组（n=226） 联合治疗组（n=225） P G（n=164） V（n=62） 总计 简易智能状态量表评分 0.83 ＜24 25（15.8%） 9（14.5%） 34（15.5%） 36（16.2%） ≥24 133（84.2%） 53（85.5%） 186（84.5%） 186（83.8%） MD 6 3 ADL分数 0.65 124（80%） 51（83.6%） 175（81%） 176（79.3%） ＜6 31（20%） 10（16.4%） 41（19%） 46（20.7%） 9 1 10 Charison 指数 0.57 ≤2 120（79.5%） 43（71.7%） 163（77.3%） 161（74.9%） ＞2 31（20.5%） 17（28.3%） 48（22.7%） 54（25.1%） 13 2 15 体重减轻 0.048 ＜5% 58（36.5%） 25（41%） 83（37.7%） 115（51.3%） 5~10% 57（35.8%） 15（24.6%） 72（32.7%） 55（24.6%） ＞10% 44（27.7%） 21（34.4%） 65（29.5%） 54（24.1%） 5 体重指数（BMI） 0.023 ≤20 25（15.2%） 11（17.7%） 36（15.9%） 16（7.11%） 20~25 87（53.0%） 35（56.5%） 122（54.0%） 127（56.4%） 26~30 31（18.9%） 12（19.4%） 43（19.0%） 56（24.9%） ＞30 21（12.8%） 4（6.45%） 25（11.1%） 26（11.6%） 27

化疗给药方案 单药治疗组（n=211）* 联合治疗组 （n=210）* G（n=150） V（n=61） 总计 至少一次给药 149（99.3%） 61（100%） 210（99.5%） 208（99%） 完成ttt 81（54%） 31（50.8%） 112（53.1%） 132（62.9%） 理论上需要的疗程 5 4 疗程中位数 疗程范围 0~8** 1~5 0~6*** 理论上每周的 剂量强度 766.7 mg/m2 20 mg/m2 67.5 mg/m2 每周相对剂量强度 94.13% 90% 82.8% * 分析了包括2009年10月9日以前的421例患者 ** 1例患者接受6个疗程，1例患者接受7个疗程， 1例患者接受8个疗程 *** 1例患者接受6个疗程 28

第6周的反应率（ITT） 单药治疗A组（n=211） 联合治疗B组（n=210） P 部分缓解率（PR） 23（10.9%） 61（29.05%） ＜10-5 疾病稳定ST 96（45.5%） 81（38.57%） 0.18 疾病控制率（DCR=PR+ST） 119（56.4%） 142（67.62%） 0.02 疾病进展（PD） 46（21.8%） 15（7.14%） ＜10-4 未报道 15（7.11%） 20（9.53%） 0.47 第1次评估前退出的患者* 31（14.7%） 33（15.7%） 0.88 * 主要原因：死亡（A组20例，B组23例），一般身体状况下降（A组7例，B组4例），毒性作用（A组0例，B组4例），准许退出（6例） 29

血液学毒性（418例*患者参与评估） 3~4级毒性 A组：单药治疗组 B组：联合治疗组（n=208） P G（n=149） V（n=61） 中性粒细胞减少 7（4.7%） 23（37.7%） 30（14.3%） 113（54.3%） ＜10-5 粒细胞减少性发热 0（0%） 6（9.84%） 6（2.9%） 20（9.6%） 0.004 贫血 3（2.01%） 9（4.3%） 16（7.7%） 0.14 血小板减少 2（1.34%） 2（1%） 13（6.3%） * 3例患者未接受任何剂量的CT治疗 30

非血液学毒性（418例患者参与评估） 3~4级毒性 A组：单药治疗组 B组：联合治疗组（n=208） P G（n=149） V（n=61） 神经病变 0（0%） 6（2.9%） 0.015 乏力 9（6.04%） 4（6.56%） 13（6.2%） 20（9.6%） 0.19 厌食 2（1.34%） 2（1%） 0.061 恶心/呕吐 1（0.67%） 1（1.64%） 0.17 腹泻 1（0.5%） 0.067 肺炎 3（2.01%） 4（2%） 3（1.4%） 1.0 一般身体状况下降 2（3.28%） 3（1.5%） 31

死亡情况 死因 早期死亡（3个月内） A组：单药治疗组 （n=168） B组：联合治疗组（n=143） P A组 （n=211） B组 毒性致死 3（1.83%） 9（6.62%） 0.035 癌症 149（90.90%） 112（82.40%） 并发疾病 8（4.88%） 14（10.30%） 未知 4（2.44%） 1（0.74%） 丢失 4 7 死因 早期死亡（3个月内） A组 （n=211） B组 （n=210） P 早期死亡 0.025 不是 157(74.4%) 175(83.3%) 是 54(25.6%) 35(16.7%) 32

PFS（ITT） 联合组中位生存期延长3.1个月 中位时间：3.0 个月（95%可信区间 2.6~3.9） 1年PFS：2.3% （95%可信区间0.8~5.3） P＜10-6 联合治疗组 单药治疗组 联合治疗组 33

总生存（ITT） 联合组总生存延长4.1个月 中位时间：10.3 个月（95%可信区间 8.3~13.3） 1年生存率：45.1% （95%可信区间38.2~51.8） 中位时间：6.2 个月（95%可信区间 5.3~7.4） 1年生存率：26.9% （95%可信区间21~33.1） P＜0.00004 联合治疗组 单药治疗组 单药治疗组 联合治疗组 34

n=407（无数据丢失的患者） 逐步变量筛选程序：入组水平=0.20，维持水平=0.05 生存率的多因素分析（Cox回归模型） n=407（无数据丢失的患者） 逐步变量筛选程序：入组水平=0.20，维持水平=0.05 变量 风险比（95%可信区间） P 组别 B 0.639(0.51~0.801) 0.0001 A 1 PS评分 0~1 0.580(0.45~0.747) 0.00026 2 吸烟史 不吸烟 0.664(0.488~0.90) 0.0092 吸烟 组织学 表观弥散系数（ADC） 0.679(0.497~0.929) 0.0155 鳞癌 0.843(0.507~1.17) 0.3072 其它 ADL评分 6 0.653（0.495~0.861） 0.0025 ＜6 体重减轻 ≤5 0.525（0.419~0.657） 0.001 ＞5 35

探索性亚组分析 36 N HR 95% LCI 95%UCI P 所有患者 451 0.638 0.516 0.792 0.000048 PS评分 0-1 328 0.522 0.479 0.802 0.0003 PS评分 2 122 0.446 0.439 0.961 0.0268 ≤80岁 337 0.663 0.519 0.889 0.0010 ＞80岁 114 0.558 0.368 0.861 0.0067 腺癌 229 0.742 0.518 0.979 0.0306 其他病史 222 0.539 0.399 0.727 0.000053 吸烟 366 0.631 0.498 0.800 0.0001 从不吸烟 94 0.682 0.358 1.000 0.0410 体重减轻＜5% 185 0.419 0.431 0.854 0.0063 体重减轻≥5% 243 0.732 0.553 0.966 0.0287 ADL=6 351 0.402 0.701 0.00042 ADL≤6 67 0.417 1.029 0.0644 MMS≥24 372 0.641 0.475 0.784 0.000032 MMS＜24 70 0.909 0.642 1.630 0.7108 36

结论 老年晚期NSCLC化疗“新规范” －泰素周疗联合卡铂 这是第一个完全针对老年患者的关于卡铂联合治疗晚期NSCLC的 疗效优于单药 2003年ASCO，基于意大利小组的研究结果，推荐单药治疗 以卡铂为基础的联合化疗，结果PFS中位时间从3个月倍增至6.1 个月，OS从6.2个月改善到10.3个月，1年生存率从27%升高到45% 对大多数亚组患者甚至预后较差的患者而言，以卡铂为基础的联 合化疗能有效延长生存率。 老年晚期NSCLC化疗“新规范” －泰素周疗联合卡铂 37

此研究结果能改变目前的临床实践吗？