《药品注册管理办法》培训 贵医附院药物临床试验机构办公室 杜 鹏 2012年2月

1 注册机构介绍 2 注册法规简介 3 注册流程简介 4 药物的临床试验

国家食品药品监督管理局（SFDA） SFDA在药品注册管理中的职责： 1．制定、发布药品注册管理相关规章、规范性 文件；各种技术标准；药物临床研究指导原则 等。 2．批准临床药理机构；认证GLP实验室。 3．接受进口药品注册申请、资料、样品；接受 省级药监局报送的新药、已有国家标准药品、非 处方药的申请、资料、样品。 4．组织药学、医学和其它学科技术人员，对资 料进行技术审评。

5．根据需要对研究情况进行核查，对样品的重复试验可组织对试验过程进行现场核查，也可委托省级药品监督管理部门进行现场核查。对临床试验进行监督检查。 6．对临床试验中出现的严重不良反应，有权决定采取种种控制措施。可以责令修改临床试验方案，暂停或终止临床试验。 7．有权决定是否快速审批。 8．批准药物临床试验，发给《药物临床试验批件》；批准新药注册，发给《药品批件》和新药证书；批准进口药品注册，发给《进口药品注册证》或《医药产品注册证》；批准新药、已有国家标准药品生产，发给药品批准文号；批准药品说明书；批准药品注册标准。

国家食品药品监督管理局(SFDA)内设司室： 办 公 室 药品市场监督司 食品安全协调司 食品安全监察司 人事教育司 机关党委 驻局纪检组监察局 离退休干部司 政策法规司 药品注册司 医疗器械司 药品安全监管司 国际合作司

国家食品药品监督管理局（SFDA） 化学药品处 政策法规司 药品注册司 中药处 医疗器械司 药品安全监管司 国际合作司 生物制品处 主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批 国家食品药品监督管理局内设司室： 化学药品处 中药处 生物制品处 保健食品处 综合处 政策法规司 药品注册司 医疗器械司 药品安全监管司 国际合作司 药品注册司下设5个基本处室

国家食品药品监督管理局直属单位 中国药品生物制品检定所 国家药典委员会 药品审评中心 （CDE） 药品认证管理中心 国家中药品种保护审评委员会 药品评价中心 医疗器械技术审评中心 培训中心 中国医药国际交流中心 信息中心 机关服务中心 执业药师资格认证中心 中国医药报社 中国医药科技出版社 南方医药经济研究所 一四六仓库 中国药学会

国家局与省局职责划分 主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。 国家药品监督管理局 省、自治区、直辖市药品监督管理局 主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。 受国家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。 不符合规定的，由省局发《审批意见通知件》

药品管理法 规范性文件 法律 行政法规 药品管理法实施条例 中药品种保护条例 规章（局令） 药品注册管理办法 药品进口、药材管理办法 药品标签和说明书管理规定 药物非临床研究质量管理规范 药物临床试验质量管理规范 药品包装材料和容器管理办法 规范性文件

我国药品注册管理的发展 《新药审批办法》（局令第2号）1999.5.1 《新生物制品审批办法》（局令第3号）1999.5.1 《新药保护和技术转让的规定》（局令第4号）1999.5.1 《仿制药品审批办法》（局令第5号）1999.5.1 《进口药品管理办法》（局令第6号）1999.5.1 《药品注册管理办法（试行）》（局令35号）2002.12.1 《药品注册管理办法》（局令17号）2005.5.1 《药品注册管理办法》（局令第28号）2007.10.1—— 现行 《中华人民共和国药品管理法》2001.12.1施行——现行 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002.9.15——现行 参考 ：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/

国家食品药品监督管理局令 第28号 《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起实施。 局长：邵明立 二00七年七月十日 《药品注册管理办法》局28号令于2007年10月1日起正式实施

新修订《药品注册管理办法》配套文件 药品注册管理办法 药品注册特殊审批管理规定 中药注册管理补充规定 药品技术转让注册管理规定 药品注册现场核查管理办法

一、《药品注册管理办法》的主要内容

章节设置 第一章 总则（9条） 第二章 基本要求（20条） 第三章 药物的临床试验 （15条） 第一章 总则（9条） 第二章 基本要求（20条） 第三章 药物的临床试验 （15条） 第四章 新药申请的申报与审批（3节28条） 第一节：新药临床试验 第二节：新药生产 第三节：新药监测期 第五章 仿制药的申报与审批（11条） 第六章 进口药品的申报与审批（2节21条） 第一节：进口药品的注册 第二节：进口药品分包装的注册

第七章 非处方药的申报（5条） 第八章 补充申请的申报与审批（10条） 第九章 药品再注册（8条） 第十章 药品注册检验（8条） 第十一章 药品注册标准和说明书（3节10条） 第一节：药品注册标准 第二节：药品标准物质 第三节：药品名称、说明书和标签 第十二章 时限（8条） 第十三章 复审（5条） 第十四章 法律责任（11条） 第十五章 附则（7条）

1、药品的定义： 药品 是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。 在2001年02月28日 发布、自2001年12月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》（主席令第45号）中规定： 药品 是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。

2、药品注册的定义： 第三条　药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

4、药品注册申请: 新药申请 仿制药申请 进口药品申请 补充申请 再注册申请 18

药品注册申请基本类型 （1）新药申请 新药申请指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 已上市药品改变剂型，改变给药途径的、增加新适应症的药品的注册按照新药申请的程序申报。 （2）仿制药申请 仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。生物制品按照新药申请的程序申报。

是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。 （4）补充申请 （3）进口药品申请 是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。 （4）补充申请 是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 （5）再注册申请 是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。 20

5、药品注册分类 1 化药注册分类（6类） 2 中药，天然药注册分类（9类） 3 治疗类生物制品注册分类（15类） 4 预防类生物制品注册分类（15类）

2010年我国全年批准的药品数据分析，可以看出，其中化药794个占绝大多数，中药80个，生物制品12个

化药注册分类（6类） 1. 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 23

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂 （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。

3.1类已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（二）中药、天然药物注册分类 1．未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质 中提取的有效成分及其制剂 2．新发现的药材及其制剂 3．新的中药材代用品 4．药材新的药用部位及其制剂 5．未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中 提取的有效部位及其制剂 6．未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂

7．改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 这类制剂是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。 8．改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 9．仿制药是指我国已批准上市销售的中药或天然药物。 注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。

二、注册流程

1、新药临床研究注册流程： 受理通知书 不符合规定 符合规定 不符合规定 符合规定 申请人提出申请报送资料 不予受理通知书 省局形式审查 5日内 省局： 研制情况、原始资料现场核查； （30日） 申报资料初审、提出审查意见； 生物制品抽3批样品； 向药检所发出注册检验通知； 药检所生物制品样品检验， 标准复核（60日） 申请人 不完善 申请人补充资料（4个月） 国家药审中心审评（90日） 不符合规定 审批意见通知件 国家局审批（20日） 符合规定 药物临床试验批件

2、新药生产注册流程： 受理通知书 不符合规定 申请人提出申请报送资料 不予受理通知书 省局形式审查 省局： 临床试验、原始资料现场核查； 5日内 省局： 临床试验、原始资料现场核查； （30日） 申报资料初审、提出审查意见； 抽3批样品（生物制品除外）； 向药检所发出标准复核通知； 药检所质量标准复核（60日） 不完善 申请人补充资料（4个月） 国家药审中心审评（150日） 不符合规定 符合规定 申请现场检查（6个月内） 国家局审批（20日） 国家认证中心现场检查（30日内） 核定工艺，抽样1批（生物制品3批） 10日内 不予批准，发《审批意见通知件》 10日内 申请人 10日内 国家局审批（20日） 国家药审中心 药检所样品检验 （30日） 省局

3、申报仿制药注册流程： 受理通知书 不符合规定 不符合规定 符合规定 不符合规定 申请人向省局提出申请 报送资料和生产现场检查申请 不予受理通知书 省局形式审查 符合规定 受理通知书 5日内 省局：研制情况、原始资料现场核查； 根据工艺、标准进行生产现场检查； 抽连续生产的3批样品； 通知药检所进行样品检验； 申报资料初审、提出审查意见；（30日） 不符合规定 审批意见通知件 符合规定 申请人 药检所样品检验 申请人补充资料 国家药审中心审评 不符合规定 需临床试验 审批意见通知件 国家局审批 申请人临床试验 符合规定 批准文号

4、申报进口药品注册流程： 不符合规定 不符合规定 申请人向国家局提出申请 报送资料、样品和相关证明文件 不予受理通知书 国家局形式审查 必要时 不予受理通知书 国家局形式审查 现场核查 符合规定 受理通知书 中检所组织样品检验（5日） 口岸所注册检验（60日） 中检所组织技术审查（20日） 复核标准、检验报告、复核意见 申请人 必要时 国家药审中心技术评审 申请人补充资料 不符合规定 审批意见通知件 国家局审批 临床试验后 符合规定 注册证 药物临床试验批件 申请人完成临床试验

5、药品再注册程序： 申请人批件到期前6个月 提出申请，报送资料 省局资料审查 国家局资料审查 不予受理通知书 不予受理通知书 受理通知书 国产药品 进口药品 省局资料审查 国家局资料审查 不符合规定 符合规定 不符合规定 符合规定 不予受理通知书 不予受理通知书 受理通知书 受理通知书 省局审查（6个月） 国家局审查（6个月） 不符合规定 符合规定 符合规定 不符合规定 国家局审查 予以再注册 予以再注册 不予再注册通知 不符合规定 不予再注册通知

6、新药监测期 SFDA根据保护公众健康的要求，对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。 监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。

新药监测时限表 5年： 1、中药：1类 2、化药：1.1－1.3类 3、治疗用生物制品：1类 4、预防用生物制品：1类 4年： 1、中药：2类、4类、5类、6.1－6.3类 2、化药：1.4类、1.5类、2类、3.1类 3、治疗用生物制品：2－12类 4、预防用生物制品：2－8类 3年： 1、中药：7类、8类 2、化药：3.2类、3.3类、4类、5类 3、治疗用生物制品：14类 4、预防用生物制品：9－11类

三、药物的临床试验

1、化学药物研发流程 化合物筛选 先导化合物优化 立项 药学前研究 申请临床批件 开展临床试验 申请生产批件 工业化生产 化学药物的研发流程：从立项（药学分子）、临床前研究 （工艺开发，分析方法学建立， 制剂研究，GLP毒理学研究）到最终一个新药的诞生整个过程需要12-15年，耗费数十亿美金。 开展临床试验 申请生产批件 工业化生产

*PhRMA 2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类”费用 （ $MM ） 新药研发的风险与不可预测性 药物发现 临床前 FDA 审核 审批后承诺 临床试验 I 期 II 期 III 期 10,000 个化合物 1 个FDA审批药物 250 个 化合物 IND 提交 5 Compounds 5 个化合物 NDA 提交 20 – 100 名志愿者 100 – 500名志愿者 1,000 – 5,000名志愿者 5 年 1.5 年 2 年 2 年 6 年 $323.5MM $414.7MM $120.6MM $858.8MM *PhRMA 2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类”费用 （ $MM ） 39

新药研发不同阶段成功的机率 基础研究 发现 临床前 临床I期 临床II期 临床III期 FDA 批准上市 100% 7% <1%

2、药物临床试验的有关规定： 第三十一条　申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。

Ⅰ I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 病例数：20-30例 I期临床试验 Ⅰ

Ⅱ I期临床试验 II期临床试验 治疗作用初步评价阶段。 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 病例数： ≥ 100例 I期临床试验 II期临床试验 Ⅱ

Ⅲ I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 治疗作用确证阶段。 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 病例数： ≥ 300例 Ⅲ期临床试验结束可申请新药生产 I期临床试验 II期临床试验 Ⅲ III期临床试验

Ⅳ I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 IV期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 病例数：≥2000例 I期临床试验 II期临床试验 Ⅳ III期临床试验 IV期临床试验

生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 药物临床试验应该在批准后3年内实施开展，否则按自动放弃处理。

3、化药临床试验要求 1.属注册分类1和2的，应当进行临床试验。 　　（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求； 　　（2）临床试验的最低病例数（试验组）要求： 　　I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。 　　（3）避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行；II期临床试验应当完成至少100对6个月周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。 2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。

3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行： 　　（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例； 　　（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对； 　　（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对； 　　（4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对… 4.对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。

5.减免临床试验的的相关规定，应当在申请药品注册时一并提出，并详细列出减免临床试验的理由及相关资料。对于已批准进行临床试验的，除《药品注册管理办法》规定可以减免临床试验的情况外，一般不再批准减免试验。如完成临床试验确有困难的，申请人应当提出申请，详细说明减免临床试验的依据和方案，从临床统计学、试验入组病人情况等各个方面论证其合理性。 6. 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品，需经国家食品药品监督管理局批准，并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验。

表：2009年与2010年批准药物临床研究概况比较 注册分类 2009年 2010年 2010年与2009年比较 化学药品 627 780 ＋24% 中药 81 55 －32% 生物制品 64 ＋27% 总计 773 916 ＋18% 表：2009年与2010年批准药物临床研究概况比较

药物临床试验最新进展 一、建立全国统一的药物临床试验监管信息平台： ⑴药物临床试验信息化系统中心数据库 ⑵药物临床试验监管信息收集平台 ①临床研究机构登记备案系统 ②药物临床试验项目备案系统 ③药诚信征信系统 二、药物临床试验监督检查和信息交流平台 ⑴药物临床试验监督检查系统 ⑵药物临床试验信息交流平台 三、药物临床试验公众信息咨询服务平台

谢 谢！ E-mail:dupengpharm@163.com Tel :6752401