戒烟药物的安全性 1

安全性部分 主席 Neal Benowitz 美国加州大学 Carolyn Dresler 美国阿肯色州卫生部 Steve S Hecht 美国明尼苏达大学 John Hughes 美国佛蒙特大学 Anne M Joseph 美国明尼阿波利斯退伍军人医学中心 Jacques Le Houezec 英国诺丁汉大学自由顾问（法国） Cheryl Oncken 美国康涅狄格大学 Maxine Stitzer 美国约翰·霍普金斯大学 2

尼古丁与烟草烟雾 烟草中尼古丁的主要不良效果是使吸烟者成瘾，这导致吸烟者持续吸烟1-2 烟草烟雾中除尼古丁外的其他有毒物质是导致大部分不良健康影响的主要因素3,4 >4000种不同的化学物质 焦油、一氧化碳、刺激性及氧化性气体 >80种致癌物（11种为一级致癌物）5 尼古丁依赖导致吸烟者持续暴露于烟草烟雾的有毒物质中 1 USDHHS. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addition. 1988. 2 Royal College of Physicians. London: 2008. 3 Benowitrz. In Nicotine Safety and Toxicity; pp 185–195 NY: OUP. 4 Hoffman and Hoffman. J Toxicol Environ Health 1997; 50: 307–64. 5 Smith et al. Food Chem Toxicol 2003; 41: 807–817. 3

尼古丁与癌症 尼古丁本身并不是致癌物1-2 比起吸烟的危害，使用短期NRT所带来的癌症相关风险可以说是微不 足道的 烟草烟雾的其他成分被认为可导致癌症3,4 US Department of Health and Human Services. Survey of compounds which have been tested for carcinogenic activity. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services, National Institute of Health, National Cancer Institute, 2001. 1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001. 2 Surgeon General's report 2010 3 Hoffman and Hecht. IN Handbook of Experimental Pharmacolgy, pp 63–102; 1990 Heidelberg: Springer-Verlag 4 Hecht. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1194–1210. 4

尼古丁与癌症 在啮齿类动物体内所做的实验结论表明，在正常环境下尼古丁并不致癌 1 在某些情况下，可能会在体内形成具有致癌性的尼古丁衍生亚硝胺物质2–4 在使用短期NRT时，该物质的水平较低且风险最小 需进一步研究以明确长期使用NRT相关的任何风险 细胞和实验动物检测系统显示，尼古丁可抑制细胞凋亡（细胞死亡）并促进血管新生5-9 理论上尼古丁可促进癌症的扩散，但这并未在人体研究中得到证实 5 Porubin et al. J Agric Food Chem, 2007; 55: 7199-7204. 6 Stepanov et al. Cancer Res. 2009; 69: 8236-8240. 7 Cooke. Life Sci, 2007; 80: 2347-2351. 8 West et al. J Clin Invest, 2003; 111: 81-90. 9 Dasgupta et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: 6332-6337. 1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001. 2 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303. 3 Hecht et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12493-12497. 4 Carmella et al. Carcinogenesis 1997; 18: 101–106. 5

吸烟与心血管疾病 吸烟会增加心血管疾病的风险 吸烟相关因素会导致心血管疾病风险增加： 增加血栓形成 一氧化碳 氧化损伤 高脂血症 戒烟后1-3年内可显著降低心血管疾病的风险1-2 使用NRT戒烟可对这些相关因素产生有益的影响3 1 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1990; 322: 213–217. 2 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1985; 313: 1511–1514. 3 Ludviksdottir et al. J Intern Med. 1999; 246: 61–66. 6

尼古丁替代疗法与心血管疾病 患有心血管疾病的人群可以安全的使用NRT戒烟，即使在吸烟的同时 使用也是安全的1–3 Meta分析显示使用NRT贴片和安慰剂者发生急性心肌梗死的比率并无 差别4-6 注：大部分研究在基线时都排除了患有心血管疾病的患者 即使在患有心血疾病的吸烟者中，NRT也是利大于弊的7–9 1 Joseph et al. N Engl J Med. 1996; 335:1792–1798. 2 Tzivoni et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12:239–244. 3 Working Group. Arch Intern Med. 1994; 154:989–995. 4 Greenland et al. Drug Saf. 1998; 18: 297–308. 5 Mills et al. Tob Induc Dis. 2010; 8: 8. 6 Hays & Ebbert. Drugs. 2010; 70: 2357-2372. 7 Benowitz. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: 91-111. 8 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441. 9 Hubbard et al. Tob Control. 2005; 14: 416–21. 7

吸烟，尼古丁替代疗法与妊娠 母亲吸烟与不良妊娠和儿童期不良结果有关1–5 烟草烟雾中的许多有毒物质可以导致上述结果 尼古丁是一种潜在的胎儿致畸物 尼古丁可能导致孕妇发生产科并发症，并导致婴儿猝死综合症6,7 NRT的益处大于在怀孕期间吸烟的风险8 减少或消除胎儿暴露于烟草烟雾中的其他毒物 降低尼古丁总暴露剂量和持续时间 5 Romano et al. Pediatrics, 2006; 117: 2101-2110. 6 Slotkin et al.. Brain Res Bull. 1995; 38: 69-75. 7 Slotkin et al. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2462-2475. 8 Benowitz & Dempsey. Nicotine Tob Res. 2004; 6 Suppl 2: S189-202. 1 USDHHS. Surgeon General's Report. 2001. 2 Steyn et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006; 20: 90-99. 3 Fried et al. Neurotoxicol Teratol. 1998; 20: 293-306. 4 Jacobsen et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2453-2464. 8

尼古丁替代疗法 NRT可提供除尼古丁，而不含烟草中的其他有毒物质1 NRT可缓解戒断症状2 1 Benowitz & Gourlay. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431. 2 Silagy et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000146. 3 Le Houezec. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 811-819. 9

血浆尼古丁水平（吸烟与NRT） 14 12 10 8 6 4 2 5 10 15 20 25 30 分钟 尼古丁浓度的增加（ ng/ml ） 咀嚼胶 吸入剂 鼻喷剂 贴片 6 4 2 This chart illustrates (schematically) plasma nicotine concentrations for a ‘single dose’ of a number of different nicotine delivery systems. It shows that a cigarette is the ‘formula one car’ of nicotine delivery. In contrast, NRT products provide slower, less variable plasma nicotine concentrations, which means that, while they alleviate nicotine withdrawal symptoms, the addictive potential of these products is minimised. References for this slide: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther 1996; 72:51–81 5 10 15 20 25 30 分钟 Source: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther. 1996; 72: 51-81. 10

NRT的滥用倾向 现在使用的NRT产品产生滥用和依赖的概率为零（ 贴片 ）或非常低 （ <10％，咀嚼胶、鼻喷剂、吸入剂） 1 能迅速提供尼古丁的产品产生滥用的可能性最大，但成瘾性也小于卷烟2–4 即使产生依赖，只要吸烟者不再吸烟也可能对整体健康有益 1 West et al. Psychopharmacology. 2000; 149: 198-202. 2 Stitzer & de Wit. In: Benowitz, NL. Nicotine Safety and Toxicity. pp. 1998 119-131 New York, Oxford University Press. 3 Henningfield & Keenan. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: 743-750. 4 Hughes. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998; pp. 147-157. New York: OUP 11

安非他酮的安全性 安非他酮总体上可被吸烟者良好耐受使用 在大多数吸烟者中，安非他酮对戒烟的益处大于其风险1–3 在患有心血管疾病的吸烟者中进行的安非他酮临床试验未发现该药物 可产生明显的不良心血管副作用4-5 妊娠安全性数据尚未确定 安非他酮不具有明显的滥用性6–9 6 Peck et al. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7: 469-78. 7 Miller & Griffith. Psychopharmacology. 1983; 80: 199-205. 8 Margolin et al. Drug Alcohol Depend. 1995; 40: 125-31. 9 Rush et al. Exp and Clin Psychopharmacol. 1998; 6: 32-44. 1 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-1202. 2 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-691. 3 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834. 4 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441. 5 Tonstad et al. Eur Heart J. 2003; 24: 946-955. 12

伐尼克兰的安全性 伐尼克兰总体上可被吸烟者良好耐受使用1-3 最常见的副作用是恶心(30-40%), 有时伴随呕吐4-6 伐尼克兰可用于所有18岁的吸烟者，除伴有严重肾功能不全、妊娠 或哺乳期吸烟者 一些关于精神障碍的报告出现后，包括一些吸烟者服用伐尼克兰后出 现自杀，已增加了警示信息，但并未在研究中观察到这些不良反应7-8 1 Williams et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 793-801. 2 Cahill et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD006103. 3 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-54. 4 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55. 5 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. Erratum in: JAMA, 2006; 296: 1355. 6 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71. 7 Gunnell et al. BMJ. 2009; 339: b3805. 8 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-154. 13

其他药物的安全性 戒烟试验中已发现去甲替林，吗氯贝胺和可乐用于治疗抑郁症/高血压 的剂量对于健康吸烟者戒烟也是安全的1-5 但是这种用途并未被监管部门批准 过量使用这些药物会产生严重的毒性 1 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD000031. 2 Hughes et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 491-499. 3 Berlin et al. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 444-452. 4 Gourlay et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000058. 5 Fiore. Respir Care. 2000; 45: 1200-1262. 14

用药同时吸烟 吸烟时使用NRT、安非他酮或者伐尼克兰可以被吸烟者良好耐受1–7 使用这些药物后吸烟者的吸烟支数可能会比基线时减少 这或许会减少吸烟对健康的危害 这样的益处尚未得到科学证明 NRT辅助减少吸烟量可促进之后吸烟者戒烟 8-12 1 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 958-962 2 Bjornson-Benson et al. Addict Behav. 1993; 18: 491-502. 3 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-202. 4 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-91. 5 Zevin et al. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 87-96. 6 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55. 7 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. 8 Bolliger et al. BMJ. 2000; 321: 329-333. 9 Wennike et al. Addiction. 2003; 98: 1395-1402. 10 Batra et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 689-696. 11 Rennard et al. Nicotine Tob Res. 2006; 8: 555-564. 12 Kralikova et al. BMC Public Health. 2009; 9: 433. 15

“低危害“卷烟 包括低焦油和“轻型“卷烟，这些新型产品通过最低程度的烟草燃烧向吸烟者提 供尼古丁 没有数据显示低焦油卷烟可显著减少吸烟对健康的危害，但却可提供足够的尼 古丁维持烟瘾1-6 一些新型产品可提供更少或水平更低的有毒物质，但一些产品却可提供更多的 一氧化碳。没有数据显示，这些产品可以减少吸烟的危害或有益于戒烟7-9 戒烟药物可能比任何“低危害”卷烟安全得多 1 NCI Monograph 13. 2001. 5 Bernert et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 729-738. 2 NCI Monograph 7. 1996. 6 Blackford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1799-1804. 3 Hecht et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 693-698. 7 Fagerström et al. Tob Control. 2000; 9: 327-333. Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1568. 8 Pauly et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 967-979. 4 Benowitz et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 9 Buchhalter & Eissenberg. Nicotine Tob Res. 2000; 2: 39-43. 14: 1376-1383. 16

尼古丁电子传递装置 电子尼古丁传递装置基本上是口咽部尼古丁传递装置 通过ENDD获得的全身尼古丁剂量相对较小，但炮弹中的尼古丁量很高（高 达16-18毫克）1 一些产品中发现了少量的污染物（如烟草特有亚硝胺），这引起了人们对健 康的关注 一些病例报告、调查和小型研究似乎​​表明，这种产品可帮助吸烟者戒烟 产品的标准化（监管），并需要临床和非临床研究进行验证 1 Bullen et al. Tob Control. 2010; 19: 98-103. 4 Siegel et al. Am J Prev Med. 2011; 40: 472-475. 2 Etter et al. Tob Control. 2011; 20: 243-248. 5 Trtchounian et al. Nicotine Tob Res. 2010; 12: 905-912. 3 Etter. BMC Public Health. 2010; 10: 231. 6 Vansickel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 1945-1953. 17

无烟烟草 鼻烟或咀嚼烟草已被推荐作为一种减少吸烟危害或帮助吸烟者戒烟的 潜在产品 然而这些产品被认为会导致口腔癌症2-3 不同国家生产的烟草产品成分不同，意味着不同的无烟烟草产品的毒 性不同4-7 无烟烟草具有成瘾性，不推荐用于戒烟 已证实NRT、安非他酮和伐尼克兰的安全性和疗效 1 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008. 2 International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs Vol. 89. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines. 2007. 3 US Surgeon General. Public Health Service, Bethesda, MD, NIH Publ. No. 86-2874, 1986 4 Hecht. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 559-603. 5 Hoffmann et al. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1832-1869. 6 Osterdahl. International Agency for Research on Cancer Scientific Publications 105, 235-237, 1991. 7 Stepanov et al. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 1773-1782. 18

长期药物治疗 长期药物治疗的目的是代替吸烟1-3 长期使用NRT、安非他酮或伐尼克兰可能比吸烟更安全，但疗效尚未 证实4-7 长期使用安非他酮治疗抑郁症的经验表明，它可被很好的耐受使用6 有证据表明，即使长期减少烟量也存在持续的健康风险8 1 Anderson & Hughes. Addiction. 2000; 95 Suppl 1: S9-11. 2 IOM report. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Washington DC, 2001. 3 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008. 4 Stead & Lancaster. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3): CD005231. 5 Murray et al. Chest. 1996; 109: 438-445. 6 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834. 7 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71. 8 Godtfredsen et al. J Epidemiol Community Health. 2003; 57: 412-416. 19

青少年中的药物安全性 一些青少年对尼古丁成瘾1 没有理由相信，与成年吸烟者相比，青少年吸烟者使用NRT、安非他 酮或伐尼克兰的风险更大 青少年使用伐尼克兰的疗效尚未进行研究 1 USDHHS. A Report of the Surgeon General. 1994. 2 Colby & Gwaltney. JAMA. 2007; 298: 2182-2184. 3 Hanson et al. Nicotine Tob Res. 2003; 5: 515-526. 4 Hanson et al. Drug Alcohol Depend. 2008; 95: 164-168. 5 Killen et al. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 729-735. 6 Monuteaux et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1094-1101. 7 Moolchan et al. Pediatrics. 2005; 115: e407-e414. 8 Muramoto et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: 1068-1074. 9 Roddy et al. Tob Control. 2006; 15: 373-376. 10 Upadhyaya et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43: 199-205. 20

建议 应向所有吸烟者，甚至那些患有心血管疾病的吸烟者，提供NRT、安 非他酮或伐尼克兰帮助其戒烟 应在使用药物之前使用教育和行为干预鼓励孕妇尝试戒烟。如戒烟尝 试失败，应考虑并向孕妇解释使用药物治疗的风险和益处。使用药物 治疗的决定应建立在个体化基础上，并在孕妇和她的医生讨论后决定 21

进一步研究领域 怀孕的吸烟者使用尼古丁和其他药物戒烟的安全性，包括母亲孕期用药对新生儿健康 和发育的影响 关于尼古丁与其他毒物在婴儿猝死综合症发病中的作用的临床前及临床试验研究 安非他酮在高危人群（孕妇、酗酒者、中风或有其他脑损伤病史者）中的安全性 伐尼克兰在高危人群（精神疾病患者、心血管疾病患者、酗酒和吸毒者、孕妇）中的 安全性 尼古丁和其他药物帮助青少年戒烟的安全性 新型尼古丁传递装置对健康的益处及危害，包括他们用于吸烟起始（青少年）、吸烟 同时使用可增加总尼古丁摄入量、对戒烟的潜在不利影响（如人们开始使用这些产品 而不是戒烟）。 22

进一步研究领域 减少吸烟量和吸烟风险降低的关联，需要更好的流行病学研究证实 探究烟草暴露生物标志物及烟草和相关产品对健康影响的代替标志物 长期使用尼古丁替代疗法或其他药物以减少吸烟量或维持戒烟的安全性 为了减少吸烟危害或缓解暂时戒烟产生的戒断症状，口腔使用的烟草产品（如鼻 烟）用于戒烟的安全性和有效性 并非出于戒烟动机而使用新型烟草制品或者口腔使用的烟草产品是否会破坏戒烟 的动机？ 伐尼克兰与精神疾病的关联，需要进行更严谨的研究，包括前瞻性研究来证实 减少吸烟量和吸烟风险降低的关联，需要更好的流行病学研究证实 23