第二篇 医学遗传学

第一章 医学遗传学概述

第一节 医学遗传学及其研究内容

医学遗传学（medical genetics）是医学与遗传学相结合的一门边缘学科，它是遗传学知识在医学中的应用。它研究人类遗传病的发病机制、遗传方式和发展规律，为遗传病的诊断、治疗和预防提供科学的依据和手段，以此来降低遗传病在人群中的发病率，从而提高人口素质，特别是出生人口的素质。 人类遗传学（human genetics）是研究人类正常性状和病理性状的遗传现象及其物质基础的科学。医学遗传学侧重于人类疾病与遗传关系的研究。

随着医学遗传学的发展，医学遗传学与生物化学、生理学、免疫学、病理学、药理学、组织胚胎学等学科的关系越来越密切，形成了临床遗传学(clinical genetics)，临床遗传学主要侧重遗传病的临床检出、诊断、治疗、预防和遗传咨询。

医学遗传学的分支 人类细胞遗传学（human cytogenetics）： 研究人类染色体的数目异常和结构畸变的类型、发生频率、产生机制及其与疾病的关系。到目前为止，人们已发现100多种染色体异常综合征和10000多种罕见的异常核型。

生化遗传学( biochemical genetics)： 用生物化学的方法研究遗传病中的蛋白质或酶的变化以及核酸的相应变化，使人们认识到分子病(molecular disease)和遗传性代谢疾病(genetics metabolic disease)对人类健康的危害。

医学分子遗传学（medical molecular genetics）： 用分子生物学的方法，从基因的结构、突变、表达及其调控等方面研究遗传病的物质基础——DNA分子的变化，为遗传病的基因诊断、产前诊断、基因治疗提供新的手段和技术。

医学群体遗传学（medical population genetics）：研究人群中遗传病的发病率、遗传方式、基因频率、基因型频率、携带者频率及其影响因素，诸如突变、选择、迁移、隔离、婚配等，以便控制遗传病在群体中的流行。 除此之外，还有免疫遗传学、体细胞遗传学、药物遗传学、遗传毒理学、肿瘤遗传学、发育遗传学、行为遗传学、优生学等。

第二节 医学遗传学的研究技术和方法 系谱分析（pedigree analysis）是指根据先证者线索调查其家族成员发病情况，绘制成系谱图进行分析。主要用来确定某种疾病是否属于遗传病，若属于遗传病，进一步确定遗传方式、开展遗传咨询、进行产前诊断及探讨遗传异质性等。

群体筛选法是研究群体遗传学的一种基本方法。为了特定目的，采用一种或几种高效、简便且较为准确的方法对某一人群（特殊人群或一般人群）进行遗传病或性状的普查。主要用于下列内容的研究： 了解某种遗传病的发病率及致病基因的频率 筛选遗传病的治疗和预防对象； 筛选某种遗传病，特别是隐性遗传病的携带者； 与家系调查相结合，探讨某种疾病是否与遗传因素有关。

家系调查： 遗传病往往具有家族聚集现象。因此，可以调查某一疾病在患者的家族成员中的发病率，并与一般人群发病率相比较。如果患者的一级亲属的发病率＞二级亲属的发病率＞三级亲属的发病率＞＞一般群体的发病率，则可以确定该疾病与遗传因素有关。 患者的一级亲属：患者的父母、同胞和子女。 患者的二级亲属：患者的祖父母、外祖父母、伯叔、舅舅、姑姨。 患者的三级亲属：患者的表兄弟姐妹、堂兄弟姐妹、曾祖父母、外曾祖父母。

由于同一家族成员有相同或相似的生活环境，要排除某种疾病发病率较高是环境因素影响的可能性，常采用下列方法： 将血缘亲属与非血缘亲属加以比较 如果与环境因素无关，应该见到血缘亲属患病率高于非血缘亲属。非血缘亲属是指血缘亲属的配偶。

养子女的调查 即调查患者寄养子女与养母亲生子女间患病率的差异。例如精神障碍女患者的子女出生后常寄养在他人家中。有关调查资料显示，患者寄养子女与养母亲生子女间患病率存在显著差异（表2-1-1），表明精神障碍疾病与遗传因素有关。

表2-1-1 精神障碍母亲的寄养子女 与养母亲生子女患病情况 非寄养子女 （对照组47人） 寄养子女 （观察组47人） 神经官能症 7 13 表2-1-1 精神障碍母亲的寄养子女 与养母亲生子女患病情况 非寄养子女 （对照组47人） 寄养子女 （观察组47人） 神经官能症 7 13 精神分裂症 5 精神缺陷 4 人格障碍 2 9 住精神病院或入狱1年 11

双生子法(twin method)是医学遗传学的一种重要的研究方法。双生子分为单卵双生（monozygotic twin, MZ）和双卵双生(dizygotic twin, DZ)。 单卵双生是受精卵在第一次卵裂后，两个子细胞各自发育成一个胚胎。它们的遗传物质是相同的，因此，性别相同，遗传性状的表现型也基本相同。

双卵双生是由两个卵子同时分别与精子受精后发育成的两个胚胎，它们的遗传物质仅与同胞一样，性别可能相同，也可能不相同 ，遗传性状的表现型也与普通同胞一样。两种双生子可从外貌、血型、皮纹、同工酶谱、HLA分型、DNA多态性等加以鉴定。通过比较单卵双生和双卵双生某性状（或疾病）的发病一致率，可估计出该性状（或疾病）发生中遗传因素所起作用的大小。

表2-1-2 几种疾病单卵双生子与双卵双生子 发病一致率的比较 表2-1-2 几种疾病单卵双生子与双卵双生子 发病一致率的比较 疾 病 单卵双生发病 一致率 （%） 双卵双生发病 先天愚型 89 7 精神分裂症 80 13 结核病 74 28 糖尿病 84 37 原发性癫痫 72 15 十二指肠溃疡 50 14 麻疹 95 87

种族差异比较法 种族是地理、文化、宗教、风俗习惯和宗教信仰上相对隔离的群体，因而，在生殖上也是隔离的群体。每个种族的基因库彼此不同，种族之间不但在身材、肤色、发色、虹膜、颧骨等方面有着明显的遗传差异，而且在血型、HLA类型、血清型、同工酶谱也各不相同。因此，如果某种疾病在不同的种族具有不同的发病率、临床表现、发病年龄，就应该考虑此疾病与遗传因素有关。例如鼻咽癌，侨居美国的华人的鼻咽癌发病率比美国白人高出34倍。

疾病组分分析 （component analysis）是指对比较复杂的疾病，特别是对发病机制未完全弄清的疾病，如果研究其是否与遗传因素有关，可以将疾病“拆开”来对某一环节（组分）进行单独的遗传学研究。这种方法又称为亚临床标记（subclinical marker）。如果所研究疾病的某一组分与遗传因素有关，则可认为这种疾病与遗传因素有关。 例如动脉粥样硬化，可以“拆成”高血压、高脂血症和糖尿病三个组分，可单独对高血压这一组分进行研究。

伴随性状研究 在疾病的研究过程中，如果某一疾病总是伴随另一已确定由遗传因素决定的某一性状或疾病的出现，则说明该疾病与遗传因素有关。

例如椭圆形红细胞增多症，常见于Rh阳性血型者，已知Rh血型由基因决定，则说明椭圆形红细胞增多症与遗传因素有关。研究表明这两种性状的基因是紧密连锁的，前者位于1p32，后者位于1p35。连锁是指控制两种性状的基因位于同一条染色体相邻位点上。

一个性状伴随另一性状出现还有一种情况：就是关联。关联（association）是指两种遗传上无关的性状非随机的同时出现。

动物模型 由于直接研究人类病理性状的遗传受到许多限制，诸如人类每个世代的时间很长、不可能进行杂交实验等。但动物中存在的自发遗传病或诱发遗传病模型可以作为研究人类遗传病的辅助手段。例如犬血友病、小鼠地中海贫血、大鼠的高血压等。尤其是转基因动物技术的应用，已经能人工定向复制可以定向传代的动物模型，大大地丰富了人类遗传病的研究手段，但所得结论应用于人类时应慎重。

分子生物学方法 分子生物学方法主要采用基因克隆、基因定位等方法，寻找已经确定与遗传因素有关的疾病的基因，最终将基因定位于染色体的具体位点，并克隆出与疾病相关基因，研究疾病在分子水平的产生机制，为遗传病的诊断、治疗、预防提供新的方法。人类基因组全序列的测定，为寻找疾病的相关基因提供了良好的基础和手段。

第三节 遗传的基本规律 孟德尔（G. Mendel 1822～1884）是遗传学奠基人之一。他通过豌豆杂交实验，总结出遗传因子（现称为基因）在亲代与子代间传递规律，提出了分离律和自由组合律。美国遗传学家摩尔根（Morgan T.H）用果蝇作为实验材料进行杂交试验，发现了连锁与交换现象，确立了连锁与互换律。分离律、自由组合律和连锁与互换律被称为遗传学三大定律，它不仅适用于动植物，而且也适用于人类。

1866年，奥地利遗传学家 G.T.Mendel 根据他坚持10年的豌豆杂交试验，提出了分离定律，自由组合定律等。这些工作的重要性在于辩明了遗传不是性状本身，而是决定性状的遗传因子。

1910～1912年,美国遗传学家 Morgan 和他的学生以果蝇为实验材料，确认遗传物质基础存在于染色体中并提出了基因连锁定律和互换定律。

一、分 离 律 豌豆的相对性状及其杂交组合

孟德尔通过分析大量实验结果发现，有性生殖的生物，在生殖细胞形成过程中，同源染色体上的成对基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞，每个生殖细胞中只有成对基因中的一个。这正好解释为什么某一性状在后代中出现分离现象。

分离律（law of segregation）：生物细胞中的成对基因在杂合状态时保持独立，而在形成生殖细胞时，彼此分离分别进入不同的生殖细胞中去。 根据孟德尔的分离定律，Aa与Aa杂交的后代基因型比为1AA：2Aa：1aa，表现型比为：3显性性状：1隐性性状。

二、自由组合定律 自由组合律是孟德尔研究两对相对性状得出的另一遗传定律。分离律适用于研究一对相对性状，自由组合律适用于研究两对或两对以上相对性状。 自由组合律(low of independent assortment)：当两对或两对以上的等位基因位于非同源染色体上时，在生殖细胞形成过程中，等位基因彼此分离，非等位基因自由结合，分别进入不同生殖细胞。当我们遇到在同一个家庭中同时存在两种或两种以上的遗传病时，这就需要用自由组合律来分析研究。

三、连锁和交换律 美国遗传学家摩尔根（Morgan T.H）于1910年发现连锁与交换现象：位于同一条染色体上的基因彼此间是连锁在一起的，构成了一个连锁群，但是这些基因并非总是连锁在一起的，在减数分裂前期Ⅰ，同源染色体联会过程中非姐妹染色单体之间往往发生片断的交换，通过片断的交换基因发生重新组合，使连锁群中的基因重组。这就是连锁和交换律（law of linkage and crossing over）。

连 锁 雄 雌 灰身长翅 黑身残翅 (BBVV) (bbvv) 黑身残翅 灰身长翅 (bbvv) (BbVv) 灰身长翅 黑身残翅 连 锁 灰身长翅 (BbVv) 雄 雌 黑身残翅 (bbvv) 灰身长翅 (BbVv) 50% 黑身残翅 (bbvv) 50%

互 换 雄 雌 灰身长翅 (BBVV) 黑身残翅 (bbvv) (BbVv) 黑身残翅 (bbvv) 灰身长翅 (BbVv) 42% 黑身长翅 (bbVv) 8% 黑身残翅 (bbvv) 42% 灰身残翅 (Bbvv) 8%

四、统计学原理在遗传学分析中的应用 概率（probability）概率是指某事件随机发生可能性的大小。对于一对等位基因Aa来说，形成生殖细胞时，两者分离，每一生殖细胞中有A或a基因的概率是1/2。 统计学上，用符号“P”表示概率，概率P的数值在0与1之间波动。当某事件发生的概率为0时，表示该事件必然不发生，称不可能事件；相反，某事件发生的概率为1，表示该事件必然发生，称为必然事件。

乘法定理 如果事件A和事件B为相互独立事件（即事件A的发生并不影响事件B的发生），则两事件同时发生的概率是两事件各个概率的乘积。 即：P（AB）=P（A）× P（B） 例如，同时掷两枚硬币，两枚硬币哪面向上是互不影响的，互为独立事件。两个硬币同时为国徽向上的概率为1/2×1/2=1/4；同时为币值向上的概率也是1/2×1/2=1/4。第一枚硬币国徽向上而第二枚硬币币值向上的概率也是1/2×1/2=1/4，第一枚硬币币值向上而第二枚硬币国徽向上的概率也是1/2×1/2=1/4。

加法定理 两个互斥事件A与B的总概率是各个概率的和。即P（A＋B）=P（A）＋ P（B） 互斥事件又称为不相容事件，指A事件发生B事件不可能发生，B事件的发生A事件不可能发生，A事件与B事件互为互不相容事件，而两事件的和表示出现A事件或B事件的概率。例如掷一枚硬币，落地时国徽和币值不可能同时向上，为不相容事件。国徽向上或币值向上的概率等于各自概率之和。 P（A＋B）=P（A）＋ P（B）=1/2＋1/2=1

乘法定理在遗传学分析中的应用： 当在一个家族中出现两种单基因遗传病时，可用乘法定理来计算后代患病情况的概率。首先将两种单基因遗传病分别利用分离律进行遗传分析，求出后代的发病率；然后利用乘法定理算出各种情况的概率。利用乘法定理分析后代患病情况时，省去了复杂的自由组合基因图解和一项一项统计过程。具有简便、快捷和准确三个优点。

例如，在一个家庭中父亲是并指，母亲正常，婚后生了一个白化病患儿。问这对父母若生第二胎，子女的患病情况如何？根据分离律可知，并指作为常染色体显性遗传病，子代的患病概率为1/2 ，正常概率也为1/2；白化病作为常染色体隐性遗传病，后代患病的概率为1/4，正常的概率为3/4。利用乘法定理就可算出第二胎子女患病情况： 肤色正常、并指的概率为3/4×1/2=3/8； 手指正常、白化病的概率为1/2×1/4=1/8； 既并指又白化病的概率为1/2×1/4=1/8； 手指、肤色都正常的概率为1/2×3/4=3/8。

第四节 遗传的分子基础 一、核酸的化学组成 核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸 (DNA) 统称为核酸。组成核酸的基本单位是核苷酸。每个核苷酸由磷酸、戊糖和含氮碱基组成。戊糖分两类：核糖和脱氧核糖。组成脱氧核糖核酸(DNA)的含氮碱基有腺嘌呤（A）、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)。组成核糖核酸（RNA）的含氮碱基有腺嘌呤（A）、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。

磷酸 核糖核酸（RNA）← 核苷酸 核糖 碱基（A、G、C、U) 磷酸 脱氧核糖核酸（DNA）← 核苷酸 脱氧核糖 碱基（A、G、C、T）

二、DNA的双螺旋结构 James Watson 和 Francis Crick 在 1953 年提出了 DNA 的双螺旋结构

三、DNA自我复制 DNA分子是细胞中的主要遗传物质。DNA分子中的遗传信息，可以通过 DNA自我复制传给子代 DNA。 DNA 的自我复制，是指 DNA以自身双链为模板合成子代 DNA的过程。DNA的复制单位是复制子，每个复制子长约为30bp～300bp,含有一个复制起点，从起点开始双向复制，在起点两侧各形成一个复制叉，随着复制叉的移动，相邻的复制子汇合相连在一起。当所有复制子连成两条连续的多核苷酸链时，复制完成。

其步骤如下： 在 DNA解链酶的作用下，使碱基之间的氢键断裂，成为两条单链。 在DNA聚合酶的作用下，以每一条单链为模板，利用游离的脱氧核苷酸，按照碱基互补配对原则进行复制。 DNA复制后，每个DNA分子都是由一条模板链（母链）和一条新合成的互补链（子链）组成，因此，把DNA这种复制方式称为半保留复制。

四、RNA的种类与功能 RNA 信使RNA（mRNA） 转运RNA (tRNA) 核糖体RNA(rRNA) 小核RNA（ snRNA）

信使RNA（mRNA） mRNA是以DNA的一条链的特定部位为模板合成的一条互补的RNA链。这一过程称为转录。形成的mRNA的核苷酸序列与DNA序列是相对应的。mRNA上相邻的三个碱基构成一个三联体，每个三联体编码一种氨基酸。这个三联体称为遗传密码，简称为密码子。4种碱基中，每3个一组可组成64种不同的密码子。mRNA的核苷酸序列决定了氨基酸的种类和顺序。mRNA指导特定蛋白质的合成的过程，称为翻译。

转运RNA（tRNA） tRNA也是由DNA转录形成的。 tRNA分子基本上是单链的， 在局部区段单链折曲，碱基配对成为双链，tRNA 的形状多呈三叶草形（图2-1-4），其一端的 CCA三个碱基，即为活化氨基酸的连接部位，与之相对的另一端的环形结构称为反密码环，环上有三个与密码子配对的碱基，称为反密码子。tRNA的功能是在蛋白质合成的过程中，把活化的氨基酸分子转运到核糖体上进行蛋白质的合成。

核糖体RNA(rRNA) 核糖体RNA是组成核糖体的主要成份。 小核RNA （snRNA） 小核RNA存在于真核细胞的细胞核内，是一类称为小核核糖体核蛋白颗粒（snRNA）的组成成份 ，其功能是在不均一核RNA(heterogeneous nuclear RNA, hnRNA)转变为成熟的mRNA的过程中，参与RNA的剪接。在mRNA从细胞核进到细胞质的过程中也起着十分重要的作用。

第五节 遗传性疾病的概述 一、遗传病的概念 遗传病（genetic disease）是指生殖细胞或受精卵的遗传物质发生改变引起的疾病。遗传病的发生需要有一定的遗传基础，并通过这种遗传基础、按一定方式传给后代发育形成的疾病。在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，遗传因素不仅仅是一些疾病的病因，也与环境因素一起在疾病的发生、发展及转变中起关键性作用。

遗传病的特点 具有垂直遗传性，即从上一代垂直遗传给下一代。 遗传物质的改变是遗传病产生的根本原因，这是垂直传递的物质基础，也是遗传病不同于其他疾病的主要依据。 生殖细胞或受精卵的遗传物质的改变才能垂直传给下一代，体细胞的遗传物质的改变是不能传给下一代的。 具有终生性。

遗传病和家族性疾病的关系 家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即一个家族中有两个以上成员患同一种疾病。遗传病与家族性疾病都有家族聚集现象，但家族性疾病并不都是遗传病。一些由环境因素引起的疾病 （非遗传病），由于同一家族中的成员生活在同一环境中，往往表现出家族聚集现象，例如缺碘引起的甲状腺肿大，缺少维生素D引起的夜盲症，虽然都具有家族聚集现象，但不属于遗传病。

遗传病往往表现为家族性，有时可能呈散发性。在亲代和子代中均有患者，或在正常父母所生同胞中出现一个以上的患者。 具有家族聚集现象的一类疾病。 遗传病往往表现为家族性，有时可能呈散发性。在亲代和子代中均有患者，或在正常父母所生同胞中出现一个以上的患者。 家族性疾病，不一定是遗传病。由于共同的生活环境引起一个家族多个成员患同一疾病。 长期缺乏维生素 C 饮食造成的坏血病。 结核病、肝炎、夜盲。

遗传病与先天性疾病的关系 先天性疾病是指一个个体出生时就表现出的疾病。 先天畸形是指个体出生时就表现出躯体或某些器官结构异常。先天性疾病 （或先天畸形），如果是遗传因素引起的，就属于遗传病。如果是胚胎发育过程中环境因素引起的，就不属于遗传病，例如孕妇怀孕期间感染了风疹病毒导致胚儿先天性心脏病，药物引起的畸形以及产伤等非遗传因素伤害都不属于遗传。

有些遗传病是先天性疾病。 尿黑酸尿症、血友病、 Down 综合征。 先天性疾病不一定是遗传病。 如在胚胎发育过程中由于病毒感染、药物作用等所致的发育不良，畸形都表现为先天性。 不少遗传病出生时毫无症状，到一定年龄才发病。 Hungtington 舞蹈病一般在 25 – 45 岁才发病。

二、疾病发生中遗传因素与环境因素 在某一疾病的发生过程中，根据环境因素与遗传因素相对重要性将疾病分为三大类： 环境因素起主要作用。例如鼠疫、2003年爆发的非典型肺炎以及机械性创伤 。 遗传因素起主要作用。例如先天愚型、白化病等。 环境因素与遗传因素共同作用。遗传因素提供了产生疾病的遗传背景，环境因素促使疾病表现出相应的症状和体征，例如高血压、十二指肠溃疡、精神分裂症等。

三、遗传病的分类 遗传病一般分为基因病（genes disease）和染色体病(chromosomal disease).。基因病又分为单基因病(single gene disease)和多基因病(polygenic disease)。染色体病分为常染色体异常综合征和性染色体异常综合征。此外，还有线粒体遗传病和体细胞遗传病。

遗传病 基 因 病 染色体病 单基因病 多基因病 常染色体异常综合征 性染色体异常综合征

1．单基因遗传病 单个基因突变所致 主要发生在新生儿和幼儿阶段。严重影响患者健康，如家族性高胆固醇血症。 按孟德尔方式遗传 常染色体显性、隐性，X 或 Y 连锁的遗传。 病种多，发病率较低 单基因病有 8000 余种，约有 3～5 % 的人受累。

2．多基因遗传病 由多个基因相互作用和环境因素共同影响所致。 一些基因可能起主要作用，多数为相对微效作用。 主要是一些常见病和先天缺陷。多数在成年以后发病。 心血管疾病、高血压、糖尿病、风湿病、精神病和唇裂、腭裂、先天性心脏病。 有家族聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递格局。 多基因病有近百种，发病率高，约有 15 ～ 20% 的人受累。

3．染色体病 在生殖细胞和受精卵早期发育过程中发生了差错，整条染色体或部分染色体的增加或缺失。 表现为种种先天发育异常，如Down综合征。 染色体异常约占自然流产的50 %，主要影响发生在出生前；出生时染色体病的发生率为7‰ 染色体病有300多种。

4．线粒体病 是线粒体 DNA 上基因突变所致。 该病通常影响神经和肌肉的能量产生，在细胞衰老中起作用。 以母系方式遗传。

5．体细胞遗传病 体细胞遗传病只在特异的体细胞中发生。 体细胞遗传病的一个范例是癌症。 其恶性表型的发展通常是控制细胞生长的基因发生突变所致。

思考题 1．家族性疾病就是遗传病吗？请说出理由。 2．简述DNA双螺旋结构的特点。 3．简述DNA分子自我复制过程。 4．什么是遗传病，分哪几类？