抗生素相关性肠道菌群紊乱

给予抗生素等化学试剂治疗感染性疾病，约有0 给予抗生素等化学试剂治疗感染性疾病，约有0.5％－4％的患者会发生腹泻，尤以口服抗生素病例多见。这种腹泻多属轻症，有时不为患者感知，一旦停止使用这类抗生素试剂，腹泻数日后自行中止。这类病人症状、体征轻，甚至经结肠内窥镜检查也无所发现。这类病人被称为抗生素相关性腹泻。

60年代随着新抗菌素广泛用于临床，对厌氧菌的感染取得了较好的疗效，但是发现约2%患者发生抗生素相关性肠炎和伪膜性肠炎，其发病率高，病死率也高达10％－30%。

其主要原因菌是难辨梭菌，而这些“原因菌”是肠道菌群成员之一，属于过路菌，在正常微生物系中被限制生长繁殖，因其数量少，加上产毒低，一般不足以致病，只有大量增殖并产毒后才致病。

抗菌药物应用过程中约2％－3%发生二重感染，一般常见于长期使用广谱抗生素，用药20天内发生。二重感染的原因菌对常用的抗生素耐药，加上患者机体抵抗力低，病死率高达45％。

发病机理 抗生素相关菌群失调症的发生与宿主易感因素，抗生素长期使用导致宿主菌群失调，以及优势种群更替，原因菌的大量增殖和毒素的产生等密切相关。

（一）易感因素 1、婴幼儿和老年体弱患者长期使用抗生素； 2、患者有原发病如严重肝、肾疾病、糖尿病，尤其是白血病和恶性肿瘤又经放、化疗治疗，或者经手术治疗发病率几乎增加2～5倍； 3、此外，抗癌药物如口服氟脲嘧啶、氨甲蝶呤和阿糖胞苷等也能诱发。

（二）抗生素和菌群失调 抗生素相关的菌群失调与抗生素使用种类、联合用药、用药时间均有密切相关。抗生素联合用药种类越多，相关的菌群紊乱症发病率也越高。

肠道正常菌群种类达400多种，每克粪标本活菌数达数千亿个，肠道正常菌群中原籍菌和过路菌（大多数为兼性的条件致病菌）之间，肠道菌群与宿主之间（生物环境），肠道菌群与环境之间处于相互依赖、相互制约的微生物平衡体系之中。

正常菌群对宿主的有利作用： ①具有定植抵抗力，维护微生态平衡； ②其细胞成分和代射产物（内毒素）能激发机体防御机制的发育； ③正常菌群和致病菌有共同抗原性，可以增强宿主对致病菌的免疫水平； ④其在肠道合成Vit、抗生素、细菌素，可以排出多种细菌。

使用抗生素尤其是广谱抗生素，在抑杀致病菌的同时也抑杀了大量 肠道生理性细菌尤其是原籍菌，使机体定植抗力下降，使肠道、呼吸道等部位原处于劣势的过路菌大量增殖，以及外来细菌乘虚而入，这种菌群交替现象也是造成相关菌群紊乱症的主要原因。

（三）原因菌 在抗生素相关菌群失调症中被检及的优势种群都称为原因菌。如在伪膜性肠炎标本中检及的难辨梭菌，能同时产生A、B两种外毒素。

毒素A有强大肠毒性，能致动物死亡，称为肠毒素，它能促进炎症反应，活化肠上皮细胞腺苷酸环化酶，使肠粘膜大量分泌而产生伪膜性肠炎的系列症状； B毒素主要使培养细胞变圆、发亮、纤维蛋白丢失，使细胞崩溃、细胞悬浮而死亡被称细胞毒素。

临床特征 （一）抗生素相关性腹泻 1、临床特征 4～6周内有使用抗生素治疗史，出现过轻度腹泻、腹部不适，或有便秘出现。 1、临床特征 4～6周内有使用抗生素治疗史，出现过轻度腹泻、腹部不适，或有便秘出现。 2、病理改变 肠粘膜有轻度充血、 水肿或一过性炎症，结肠内窥镜 检查常无所发现。

3、处理建议 一般无须特殊处理，停用抗生素后可自行恢复。 相对较重症状者，可使用丽珠肠乐、金双歧片、培菲康片或威特四联活菌片，每日3次，每次2～3片，7～15天1疗程，一般服药1～2次可见效。

（二）抗生素相关性肠炎 1、抗生素治疗史 2~4周内有使用抗生素患者，病史中常合并癌症或经手术较长期使用广谱抗生素，或使用免疫抑制剂、化疗的肿瘤患者。 2、临床特征 腹泻以水泻为主或软便不成形，每天3次以上，有两天以上的腹泻；一般使用灭滴灵或万古霉素治疗可获得较好疗效。

3、病理改变 结肠内窥镜可见结肠或直肠有充血、水肿和不同程度、大小不等的炎症区域。 4、处理建议 出现症状者应立即停用抗生素，注意补充水、电解质等一般支持疗法，以防脱水和电解质紊乱。部分患者按中等菌群紊乱（失调）使用微生态制剂。中重度病人，除停药、注意补充水和电解质一般支持疗法外，可试用微生态制剂。

首先使用促菌生或整肠生，每日3～4次，每次2～4片。 尔后补充金双歧片、丽珠肠乐或培菲康片，每次2～3片，每日3次。 对于重症，可选用灭滴灵、万古霉素、杆菌肽或消胆胺等药物治疗，待病情稳定后，或出现复发者，如用微生态制剂，一般选威特四联活菌片每日3～4次，每次2～4片。

（三） 伪膜性肠炎 1、抗生素治疗史 2～4周内有使用。

2、流行病学 难辨梭菌作为肠道过路菌而普遍存在，一般无症状带菌者居多。一般认为最近服用抗生素者，约25%为无症状带菌者。难辨梭菌带有芽孢，抵抗力强，既可通过粪标本污染环境，也可通过医院用具（如听诊器、针筒、温度计、被、枕、衣、褥等）传播，因此难辨梭菌的流行环节较难控制，是较易发生的医源性疾病之一。极易引起较难控制的院内感染症。

3、临床特征 轻症患者，多在用药或停药（抗生素） 发生，稀软便或水样便，1日数次。

中重症患者腹泻蛋白样或膜样便，每日可达数十次，粪便量可达数千毫升，腹胀，剧烈的腹痛，甚至发生肠麻痹、严重脱水、电解质紊乱、低蛋白血症等全身严重中毒症状，发热（38℃～39℃），白血球升高1万～2万/mm。有时无腹泻而表现为发热，右下腹疼痛，类似阑尾炎的症状。 严重时可出现中毒性休克。

4、病理改变 由于病情轻重不一，所见有差异。有蛋白色、斑状或地图状伪膜覆盖，伪膜一般以直肠、结肠等多见，并可见大片水肿、出血、炎症，以及坏死、脱落、溃疡面，甚至可见穿孔而引起腹膜炎。由于肠壁溃疡和变薄，极易穿孔。

5、粪便检查和确诊 一般确诊可使用组织培养细胞毒性测定法（TCCA）测定B毒素。 6、处理建议 立即停止使用抗生素。注意补充水、盐、电解质及血浆白蛋白等支持疗法，以防脱水、电解质紊乱和低蛋白血症。

医学模式的转变： 临床医学→预防医学→微生态医学

树立四大意识: ①抗生素是不能预防感染，它必须通过机体免疫力才能发挥作用； ②使用抗生素的过程是培养耐药菌株的过程； ③保护厌氧菌； ④抗生素外用极易产生耐药。

一个新抗菌素的产生需要12年， 而一个耐药菌株的产生仅需要2年。 万古霉素是21世纪的救命稻草。