（ Sex Hormones and Adrenocorticoids ） 第十五章 性激素和肾上腺皮质激素 （ Sex Hormones and Adrenocorticoids ）

第一节 甾类的化学和作用机理（Chemistry and Action Mechanism of Steroids） 一、化学结构和立体化学 纸平面上方或前方为β-面（其上取代基用实线表示）； 纸平面下方或后方为α-面（其上基团用虚线表示）。

（一）5α-系和5β-系 甾核四个环的实际稠合方式主要表现为A/B顺式（cis）和反式（trans）两种，其特征是5-H的取向，即5α-H和5β-H。甾类化合物由此可分为5α-系和5β-系两大类。

5α-系 A B 反式 5α-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5－H为α型，该类甾类化合物称为5α-系。

5β-系 顺式 A B 5β-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5H为β型，称为5β-系。

（二）直立键（Axial）和平伏键（Equatorial） 与环平面垂直的键称为直立键或a键；与环平面平行的键称为平伏键或e键。

二、结构分类和命名 结构 特征 母核名 5α-孕甾烷 Pregnane 5α-雄甾烷 Androstane 5α-雌甾烷 Estrane ＋ C17乙基 C10角甲基 C13角甲基 ＋ －

孕甾－4－烯－3，20－二酮 17,21-dihydroxy-pregn- Pregn- 4-en-3, 20-dione 可的松（Cortisone） 黄体酮（Progesterone） R＝H 17α,21－二羟基孕甾－4－ 烯－3,11,20－三酮 17,21-dihydroxy-pregn- 4-en-3,11,20-trione R=CH3CO 17a，21－二羟基孕甾－4－烯－ 3，11，20－三酮21-醋酸酯 17,21-dihydroxy-pregn-4- en-3,11,20-trione 21-acetate 孕甾－4－烯－3，20－二酮 Pregn- 4-en-3, 20-dione

estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol 睾酮（Testosterone） 雌二醇（Estradiol） 雌甾－1，3，5（10）－三烯－3，17β－二醇 17β－羟基－雄甾－4－烯－3－酮 17-hydroxy-androst- 4-en-3-one estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol

第二节 雄激素和同化激素 一、概述

睾酮、雌二醇和黄体酮的生物合成

二、合成雄激素和同化激素 （一）合成雄激素 （二）同化激素

（一）合成雄激素 1. 为增加睾酮的作用持续时间，将17β－羟基酯化，得到睾酮的长效衍生物。 2. 在17α－位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。甲睾酮具有口服活性。

甲睾酮 （Methyltestosterone） 17β－羟基－17 α－甲基－雄甾－4－烯－3－酮 17β-hydroxy- 17α-methylandrost- 4-en-3-one

甲睾酮的合成

甲睾酮

（二）同化激素 1. 2位取代的甲睾酮 羟甲烯龙 同化作用是甲睾酮的3倍 雄激素作用其为1/2 2. 10位无甲基的雄激素苯丙酸诺龙 羟亚甲基 1. 2位取代的甲睾酮 羟甲烯龙 同化作用是甲睾酮的3倍 雄激素作用其为1/2 19－去甲基 2. 10位无甲基的雄激素苯丙酸诺龙 同化作用与母体相同 雄激素作用大为降低

三、构效关系 全反式甾类骨架； 3－酮和3α－OH的引入增强活性； 17β－OH对活性至关重要，其酯化物有长效作用； 17α－甲基引入使具口服作用。 2位引入如羟亚甲基等基团，增强同化活性，19－去甲雄激素能增加同化作用。

第三节 雌激素 不能口服

雌激素的结构特征 （1）雌激素的骨架特征是A环为芳香环，没有C10角甲基。

一、甾类雌激素 （一）雌二醇的酯 雌二醇的3和17β－都有羟基，通过成酯修饰，使成为长效肌肉注射药物。

（二）炔雌醇及其醚 解决雌二醇口服问题的成功方法是在17α－位引入乙炔基来稳定17β－羟基。

炔雌醇 （Ethinylestradiol） 19-去甲－17α－孕甾－1，3，5（10）－三烯－20－炔－3，17－二醇。 17α-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol 炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，此时，17位羟基由仲醇变成叔醇，增加了C17-OH的空间位阻，使叔醇较难氧化和进行轭合反应，增加了稳定性，延长了时效，所以口服有效。

二、非甾雌激素

三、构效关系 甾类雌激素基本结构特征是A环芳构化和3－OH。甾类有三个基本要求：17β－OH； 3－OH与17β－OH之间保持一定距离；是一个平面的疏水分子。雌二醇成酯，长效；17 α－乙炔基，口服。甾核不是雌激素必需的。

第四节 孕激素 （Progestins） 一、合成的孕激素 不能口服

（一）黄体酮的衍生物 增强活性 增强活性，可口服

（二）17－去侧链的孕激素 活性增强 1944年，口服孕激素

炔诺酮的合成

炔诺孕酮 （18－甲基炔诺酮） 活性是炔诺酮5～8倍 去氧孕烯 口服，活性是炔诺酮18倍 孕二烯酮 活性是左炔诺孕酮2倍

（二）构效关系 黄体酮引入17α－OH并酯化，作用时间长；分子中引入Δ6、6－CH3、6－Cl能增强活性，可口服。 妊娠素移去C19位甲基，活性增强；18位增加一个甲基，活性又可大幅提高；在11位引入亚甲基可使活性进一步提高；在B环和D环引入双键也能增强孕激素活性。

四、孕激素拮抗剂 　米非司酮

第五节 肾上腺皮质激素 一、概述 肾上腺位于肾的上内侧，其髓质分泌儿茶酚胺，而皮质合成肾上腺皮质激素。

糖皮质激素 同时具有17α-羟基和11β-羟基，或11-羰基 可的松 氢化可的松 同时具有17α-羟基和11β-羟基，或11-羰基 氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性，由于糖代谢发现较早，称为糖皮质激素（Glucocorticoids）。

盐皮质激素 有的17α-羟基，有的仅有11位 含氧基团，有的两者都没有 盐皮质激素留钠排钾作用， 具有影响体内盐水平衡 去氢皮质酮 皮质酮 去氧皮质酮 17α－OH－去氧皮质酮 盐皮质激素留钠排钾作用， 具有影响体内盐水平衡 醛固酮

激素基本结构特征 皮质激素基本结构特征：C3羰基、Δ4和17β-酮醇侧链。 糖皮质激素必须同时具有17α-羟基和11β-羟基，或11-羰基。 盐皮质激素有的17α-羟基，有的仅有11位含氧基团，有的两者都没有。

二、糖皮质激素的发展 氢化可的松21－OH酯化，得前药，更稳定。如醋酸氢化可的松，注射后长效。

9α－卤素，活性与卤素大小成反比。如氟氢化可的松及其醋酸酯。 氟氢化可的松活性增加11倍， 盐皮质激素副作用增加300～800倍

Δ1－衍生物，活性强，副作用较低，如泼尼松、氢化泼尼松。 构型由椅式变为船式

16α－OH引入使盐皮质激素副作用降低

为稳定17β－酮醇侧链，引入16－甲基，增强活性，显著降低钠潴留副作用，如地塞米松。

6α－引入甲基或氟，增强活性

地塞米松 地塞米松具有最强抗炎作用的肾上腺皮质激素。

三、构效关系 （一）整体分子的构效关系 全反式的主链对于活性是必要的。 在分子的β－面引入大的取代基，分子失去糖原活性；在分子的α－面则没有这种影响。

（二）取代基对活性的影响 Δ4－3－酮和17β－酮醇侧链是皮质激素的基本结构。11β－OH（或11－羰基）和17a－OH是糖皮质激素的特征基团。 Δ1能增强糖皮质激素活性； 9a－F能增强活性（通过诱导作用和防止11β－OH氧化）； 16a－OH，17a－OH，16－CH3和17a－CH3能减弱钠的潴留； 6位取代和2－CH3能增强皮质激素活性。

五、肾上腺皮质激素拮抗剂 （一）抗盐皮质激素 螺内酯

（二）抗糖皮质激素 米非司酮