胃癌分子分型研究进展 of gastric adenocarcinoma Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma 2014级 马宇腾 春季读书报告
1923 年德国病理学家 Borrmann 提出一种胃癌大体形态分型方法,称为 Borrmann 分型。 主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类： I型(结节型), II型(溃疡局限型), III型(浸润溃疡型), IV型(弥漫浸润型)胃癌胃壁呈广泛增厚变硬,又称革囊胃。
1965 年 Lauren 根据胃癌的组织结构和生物学行为,将胃癌分为肠型和弥漫 型,后来称为 Lauren 分型[2]。 11.03.2017
1990年WHO 对胃癌组织分型进行修改,新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类 癌两类,上皮性肿瘤包括腺癌(乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺 癌、印戒细胞癌)、鳞腺癌、未分化癌和不能分类癌。 11.03.2017
然而这些分型系统临床意义小,均不能对临床个体化治疗提供有效治疗 靶点 ,这使我们迫切的需要寻找一种新的分子分型方法,为胃癌个体化治疗靶向药 物的筛选提供依据。 11.03.2017
最新的研究对295 例胃癌进行综合性分子分析，提出了一种新的胃癌分子分型，将其分为四个亚型：EBV 感染型；微卫星不稳定（MSI）型；基因组稳定（GS）型；染色体不稳定（CIN）型。该研究于2014 年7 月23 日在《nature》在线发表，新发现的胃癌分子分型有助于胃癌个体化治疗靶向药物的筛选。
一、EBV 型中多有 PIK3CA 突变：EBV 型80%，突变位点非常弥散 mRNA、miRNA、外显子和 全基因组序列 一、EBV 型中多有 PIK3CA 突变：EBV 型80%，突变位点非常弥散 二、EBV 型ARID1A(55%)和 BCOR(23%)突变,缺乏多见 于 CIN 型的 TP53 突变 -----------ARID1A 和 BCOR 频发突变提示其编码蛋白拮抗剂均可能成为此型患者的新靶向治疗药物。 EBV 病毒阳性型 (约占9%，胃底和胃体，男性) 三、JAK2、CD274 和 PDCD1LG2 扩增, 多发生于 EBV 型 JAK2——潜在治疗靶点 ；CD274 编码免疫抑制蛋白 PD-L1 ；PDCD1LG2 编码免疫抑制蛋白 PD-L2 CD274 扩增与 EBV 阳 性淋巴样肿瘤中有PD-L1高表达相一致 研究结果提示 PD-L1/2 拮抗剂和 JAK2 抑制剂可能 对EBV型治疗有益
MSI 型 MSI 型中多有 DNA 超甲基化和高突变率 1、MSI 相关胃型特征性 MLH1 启动子的超甲基化可导致 DNA 错配修复蛋白 MLH1 沉默表达。 2、由于 DNA修复机制异常而导致 DNA 高突变率,包括多种能激活致癌信号蛋白的基因突变,如 PIK3CA、ERBB3、ERBB2 和 EGFR 突变 ----------MSI 型结直肠癌中发现了 BRAF V600E 基 因突变,并进一步研发出了相应的靶向药物,但在 MSI 型胃癌中并未发现该突变 3、HotNet 分析 MSI 型的基因突变：显示在I类组织相容性复合物基因中有相同的改变,包括 B2M 和 HLA-B 突变。-------这类突变可通过减少抗原呈递而导致肿瘤免疫逃逸。 MSI 型 （约占22%,好发于胃窦或幽门,多见于胃底和胃体，女性56%,初诊年龄偏高(中位年龄72岁) ) MSI 型缺乏靶向基因扩增,但具有高频 DNA 突变率,未来的研究重点筛选出可靶向抑制肿瘤的特征性基因突变,探索相应靶向治疗策略
GS 型 多有 CDH1 突变(37%)、RHOA 突变或 RHO 家族 GTP 酶活化蛋白基因融合现象(CLDN18-ARHGAP 融合) 一、RHOA 突变是 GS 型的特征性突变 ,RHOA 的改变会导致肿瘤呈分散性生长并使细胞缺乏黏 附性,这些均是弥漫型胃癌的标志。 1 例发生 了密码子 17 突变 5 例样本发生了 RHOA Y42 突变 GS型 (约占 20%,初诊年龄偏低(中位年龄 59 岁),多属 Lauren 分型中的弥漫型73%) 二、对频发性结构基因改变的分析进一步显示了 GS 型中 RHO 通路的重要性 这些改变包括： 2 例发生于染色体间的 CLDN18 和 ARHGAP26(GRAF) 易位 9 例 CLDN18-ARHGAP26 融合,2 例 CLDN18-ARHGAP6 (编码同源 GAP)融合现象---（属意融合）--------潜在影响 ARHGAP 对 RHOA 通路的调节作用。同时,该融 合现象也影响了 CLDN18 介导的细胞黏附作用 CLDN18-ARHGAP 融合与 RHOA 突变不会同时出 现,其在GS 型中发生率共占 62%。以上研究结果开启了全新的研究视角,有望为致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择
(约占 50%,多发生于胃食管交界处和贲门65%,多属 Lauren 分型中的肠型 CIN 型多为染色体异倍体，几乎所有 RTKs 都有基因扩增,其中许多已能被现有的或研发中的药物所阻断 该型常伴有 EGFR 磷酸化水平升高,且抗血管生成作用明显,VEGFR2 抗体ramucirumab 对此型胃癌可显示抗肿瘤作用,其疗效可能与 VEGFA 基因扩增有关 细胞周期调节基因(CCNE1、CCND1 和 CDK6)频发扩增提示其可能成为抑制周期素依赖激酶的潜在治疗靶点 CIN 型 (约占 50%,多发生于胃食管交界处和贲门65%,多属 Lauren 分型中的肠型 )
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