β-受体阻滞剂在冠心病中的应用 —病例分享 β-受体阻滞剂在冠心病中的应用 —病例分享 天津医科大学第二医院心脏科 马向红

典型病例 患者：赵XX，性别：男，年龄：53岁 主诉：间断胸闷、憋气伴心悸20天，加重4天。 主要临床表现： 家族史： 既往史：高血压史20余年，最高180/120mmHg，未规律用药，平时血压140-150/100mmHg。无糖尿病史。 个人史：吸烟史35年，每天20支。无饮酒史。 查体：BP 120/100mmHg,神清，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性罗音，心率105次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹（-），双下肢不肿。

化验室检查 血常规：WBC10.4x109/L ↑,NC66.3%，HB150g/L，PLT289x109/L 肾功能：BUN 9.8mmol/L↑,Cr 88μmol/L 心肌酶：CK 205U/L，CK-MB 205U/L，cTnI<0.05ng/ml 肝功能： 2011.4.23：GOT68.9U/L ↑ ，GPT183.8U/L ↑ 2011.4.28：GOT10.8U/L，GPT35.3U/L 血脂：TG1.93mmol/L ↑ ，Tcho5.94mmol/L ↑ ，HDL0.82mmol/L↓，LDL4.21mmol/L ↑ BNP841pg/ml ↑ 电解质正常

4月22日心电图

心脏彩超：LA：48mm，LV71.4mm，RV28mm，室壁运动幅度弥漫性减低，EF36%

诊断 冠状动脉粥样硬化性心脏病 无症状性心肌缺血 心功能IV级（NYHA） 高血压病3级（极高危）

治疗 给与静点硝酸酯类药物，间断应用西地兰、速尿 口服药： 阿司匹林100mg,Qd 氯吡格雷75mg,Qd 单硝酸异山梨脂60mg,Qd

患者心衰症状纠正后，心率仍偏快，维持在90-100次/分，我们开始加用美托洛尔，因考虑患者心功能不全,由小剂量短效的酒石酸美托洛尔12 患者心衰症状纠正后，心率仍偏快，维持在90-100次/分，我们开始加用美托洛尔，因考虑患者心功能不全,由小剂量短效的酒石酸美托洛尔12.5mg,BID开始，逐渐加至25mg,BID,50mg,BID，患者的心率降至70-80次/分，而且心功能耐受，无心功能不全的表现，将酒石酸美托洛尔换成琥珀酸美托洛尔95mg,QD。目前门诊随访一般情况良好。

本病例特点 中年男性，大量吸烟史，高血压病史 症状发作仅有20余天，既往没有心绞痛及其他心脏病相关的症状 心电图示：窦性心动过速，III、AVF导联rS，左室肥大，胸前导联ST段压低T波倒置。 心脏彩超：左房、左室、右室内径明显增大，室壁运动幅度弥漫性减低，射血分数下降 冠脉造影显示：左主干病变+三支病变

病例分析 患者存在无症状心肌缺血可能很长时间，因为没有症状所以一直没有就诊，一旦发病则以心衰的症状就诊。

-受体阻滞剂在冠心病中的应用 从治疗指南到临床实践 (全部I类推荐) 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗死患者 心肌梗死后患者 相对禁忌证患者也应积极考虑使用,因为得益超过危险 冠心病二级预防

-阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病指南 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识） 适应证 推荐级别 证据水平 有心肌梗死病史 提高生存率 I A 预防再次心肌梗死 预防和控制心肌缺血 无心肌梗死病史 C 预防心肌梗死 B

 阻滞剂在慢性稳定性心绞痛治疗的地位 稳定性心绞痛患者的降压治疗首选  阻滞剂。 急性冠脉综合征时应使用  阻滞剂。 心梗后患者应使用  阻滞剂。

稳定型心绞痛的治疗 预防心梗，预防死亡 减轻症状，减少缺血(改善生活质量) -阻滞剂(剂量调整至休息时心率55~60 bpm) 阿斯匹林(75~325mg/d，常规使用，除非有禁忌证) ACE抑制剂（class I) 危险因素的治疗 Class IIa：调脂LDL-c100-129mg/dL，TG>200mg/dL 减轻症状，减少缺血(改善生活质量) 舌下含服硝酸甘油 避免/治疗诱发或加重因素 -阻滞剂(剂量调整至休息时心率55~60 bpm) 钙拮抗剂(避免使用短效二氢吡啶类制剂) 长效硝酸盐 ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南修改(2002) ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999)

ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗（推荐水平“Class I”） 阿斯匹林（无禁忌证者） -阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者 降胆固醇药：LDL-C >130mg/dl的冠心病患者（目标 <100mg/dl） 硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作 钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞剂有禁忌证的患者

慢性、稳定性冠心病 如无禁忌症建议 长期应用  阻滞剂 ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004

李庚山, 李莉, 任自文, 等. 心脏猝死的防治建议. 中国心脏起搏与心电生理杂志 2002, 16(指南):13-40 -阻滞剂：溶栓-介入年代仍然有效 近年来应用的新的药物种类，例如溶栓剂、ACE抑制剂、肾上腺素能抑制剂，以及同时进行的血管重建术，并不影响-阻滞剂对临床后果的独立的益处，因为-阻滞剂使危险性再降低30%-50%。 急性心肌梗死患者、心肌梗死后患者，必须预防性应用-阻滞剂。 The earlier, the better！ 李庚山, 李莉, 任自文, 等. 心脏猝死的防治建议. 中国心脏起搏与心电生理杂志 2002, 16(指南):13-40

Heart failure is the last great battleground of cardiology Braunwald

由禁忌症到标准治疗 1975年，瑞典科学家Prof.Finn Waagstein首先用B-阻滞剂治疗心衰 当时被称：这是一个疯狂的治疗,这样做会杀死人的！ 27年后的2002年,他获得了费萨尔国王医学奖! (相当于临床医学的诺贝尔奖)

β受体阻滞剂在心力衰竭中的应用历程 开拓者：Waagstein F, Hjilmarson A. 1972-1975年临床试验 2万人的资料显示：死亡率↓34% 99年以后最有影响的临床试验： CIBIS-Ⅱ（比索洛尔-康忻） Lancet 1999;353:9 MERIT-HF（美托洛尔） Lancet 1999;353:2001 COPERNICUS（卡维地洛） N Engl J Med 2001;344:1651 BEST（布新洛尔） N Engl J Med 2001;344:1659

β受体阻滞剂 证实可以降低死亡率的药物 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛 在ACE抑制剂基础上

β-阻滞剂治疗心衰的有利作用 防止、延缓和逆转心肌重塑： 长期应用（4~12月） ↓心室肌重、容量 改善心室形状 抗心律失常作用：↓心衰病人的猝死率 抗心肌缺血作用

-阻滞剂在心衰治疗中的认识及作用 绝对禁忌 → 相对禁忌 → 适应症 使内源性心肌细胞收缩功能↑ 是一种时间依赖性生物学效应

-阻滞剂的起始和维持治疗 每2-4周剂量加倍 治疗前无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。 -阻滞剂必须从极小剂量开始 美托洛尔平片6.25mg bid 美托洛尔CR 12.5mg/d 比索洛尔 1.25mg/d 卡维地洛 3.125mg/d 治疗个体化，达最大耐受量 (靶心率) 或靶剂量后长期维持。按照病人的治疗反应来确定剂量。 靶心率测量在清晨醒后10min (靶心率60-65次/分) 每2-4周剂量加倍

防止猝死: NYHA 分级与死亡形式 NYHA II NYHA III NYHA IV 猝死 33% 猝死 64% 猝死 59% 死亡率 其他 24% 其他15% 其他 11% 心力衰竭 56% 猝死 33% 猝死 64% 猝死 59% 心力衰竭 26% 心力衰竭 26% 心力衰竭 12% 死亡率 n=103 死亡率 n=232* 死亡率 n=27 MERIT-HF, Lancet 1999; 353: 2001-07

-阻滞剂防治猝死 n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF ↓41% (P=0.002) CIBIS II ↓44% (P=0.001) 各种心源性猝死防治 —— 首选！ Brophy JM et al.Ann Intern Med 2001

总结-受体阻滞剂的临床应用要点:Takes it home 首选1 选择性强、脂溶性高、无内在拟交感活性的阻剂 用药个体化; 长期用药, 忌骤停药 心力衰竭的一线药物 冠心病的一线药物：AMI：早、足、iv、po维持 二级预防：长期使用（显著降低死亡率） 防猝死的一线药物 高血压的一线药物 抗心律失常的一线药物：显著降低死亡率 按时间治疗学用药治疗高血压、冠心病，避免“晨峰现象” 合适的病人、适时—及时、适量—足量

药物间相互作用 现有的药物50%以上通过 美托洛尔2 比索洛尔2 CYP450 3A4酶代谢. 多种药物通过同一酶代谢时，易 产生相互作用 要有：氯吡咯雷、比索洛尔、 华法令、阿托伐他汀、辛伐他汀、 钙离子通道阻滞剂、咪达唑仑、 以及大多数大环内酯类抗生素、 免疫调节剂、抗组胺类药物1、3 1、姜敏等 实用临床医学 2006（7）；11:199-204 2、Nozawa TJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005,46:713-20 3、Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47. 美托洛尔2 CYP 450 2D6 比索洛尔2 CYP 450 3A4 药物积聚 不良反应

CYP450 3A4 酶的诱导和抑制最为常见 CYP 450 3A4 CYP 450 2D6

美托洛尔与地高辛联用，不影响地高辛的定向转运 Metoprplol NS Digoxinnettransport 100 50 0.01 0.5 5 50 250 Concentration(um) 美托洛尔通过P450 2D6途径代谢，与地高辛联用，不影响地高辛的定向转运。 这是一项比较普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、索他洛尔对P-糖蛋白介导的转运的作用及其对P-糖蛋白介导的地高辛转 运的影响。结果发现：0.5和5μM浓度的比索洛尔显著抑制P-糖蛋白所介导的转运，而美托洛尔没有起作用；50和250μM浓度的比 索洛尔显著降低地高辛转运分别达到31%（p<0.05)和44%(p<0.01),而美托洛尔对其没有产生影响。 Iouri Bachmakov,et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 20 (2006) 273–282

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