药 剂 学

第一节 药剂学的概念 一、剂型与制剂的概念 剂型是将药物加工制成适合于疾病的诊断、治疗或预防需要的不同给药形式，也称药物剂型，如片剂、软膏剂、注射剂等。   同一种剂型可以有不同的药物，同一种药物可以有不同的剂型，如红霉素片和粉针剂。

制剂指根据药典、药品标准或其他适当处方，将原料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂。研究制剂理论和工艺的科学称为制剂学(pharmaceutical engineering)。 方剂是指按照医师临时处方专为指定病人配制，并明确指出用法用量的药剂。方剂的配制一般都在医院的调剂室中进行。

二、药剂学的概念 药剂学（pharmaceutics）：是研究药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品，凡增加适应症、改变给药途经和改变剂型的亦属新药范围。 辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。

辅料 辅料有天然的、合成的、和半合成的。辅料与剂型紧密相连，新辅料的研制对新剂型与新技术的发展起着关键作用。为了适应现代化药物剂型和制剂的发展，辅料将向安全性、功能性、适应性、高效性的方向发展。辅料的发展对制剂整体水平的提高具有重要的意义。

药剂学的工作内容 药剂 化工原料 合 成 原料 生 物 体 生物技术 中 药 材 粉碎提取分离 1、确定给药途径 2、确定剂型 3、设计处方 化工原料 合 成 生 物 体 生物技术 中 药 材 粉碎提取分离 原料 药剂 1、确定给药途径 2、确定剂型 3、设计处方 5、研究制备工艺 6、研究制剂稳定性 7、制剂质量控制

涉及学科 药剂学的研究涉及到许多相关的学科，从数学、化学、物理学、生物化学、微生物学、药理学、物理化学、化工原理以及机械设备等等，因此说药剂学是一门综合性技术科学。

药剂学的宗旨: 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。 比如：胰岛素的注射，不方便，就改成鼻腔给药。 8

制剂生产的发展方向 制剂生产向封闭、高 效、多功能、连续化和自动化的方向发展。

第二节 药物剂型的重要作用 一、药物剂型的重要性 （一）给药途径与药物制剂 口服给药 注射给药 舌下给药 直肠给药 经皮给药 喷雾吸入

（二）药物剂型的重要性 剂型可以改变药物的作用性质（硫酸镁口服泻下作用，5%注射液静脉注射，镇静作用） 剂型可以改变药物的作用速度（注射剂、吸入气雾剂等发挥药效快） 剂型可降低或消除药物的毒副作用（缓释与控释剂能保持血药平稳，降低药物毒性） 剂型可产生靶向作用（脂质体） 剂型可影响疗效

二、药物剂型的分类 （一）按形态分类 液体剂型：水剂、溶液剂、注射剂等 固体剂型：片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂等 半固体剂型：软膏剂、糊剂等 气体剂型：气雾剂、吸入剂、喷雾剂等

（二）按分散系统分类 这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型可以分到几个分散体系中 。 真溶液型（质点直径小于1nm） ：药物以分子或离子状态分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。

胶体溶液型(质点的直径在1～100nm) ：主要以高分子分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。 混悬型（100nm ＜质点直径＜100μm ）：固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。

气体分散型 ：液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。 微粒型：药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。 固体分散型：固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。

（三）按给药途径分类 　   这种分类方法将给药途径相同的剂型作为一类，与临床使用密切相关。     1．经胃肠道给药剂型 是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。容易受胃肠道中的酸或酶破坏的药物一般不能采用这类简单剂型。口腔粘膜吸收的剂型不属于胃肠道给药剂型。   

  2．非经胃肠道给药剂型 是指除口服给药途径以外的所有其他剂型，这些剂型可在给药部位起局部作用或被吸收后发挥全身作用： (1)注射给药剂型：如注射剂，包括静脉 注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。 (2)呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾 剂、粉雾剂等。     

(3)皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。 (4)粘膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。 (5)腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、尿道、鼻腔、耳道等。

注：根据2000年版《中华人民共和国药典》统计

第三节 药剂学的发展与任务 药剂学的发展 药剂学的任务

欧洲18、19世纪的药剂学 1843年英国科学家布洛克登发明了片剂,1976年Remington发明了压片机。 19世纪初发明了灭菌法，为针剂的发明奠定了基础。 1886年法国药师Limosin发明了注射剂。 1847年Murdock发明了硬胶囊剂 国外药剂学发展最早的是埃及与巴比伦王国(今伊拉克地区)，《伊伯氏纸草本》是约公元前1552年的著作，记载有散剂、硬膏剂、丸剂、软膏剂等许多剂型，并有药物的处方和制备方法等。被西方各国认为是药剂学鼻祖的格林(Galen，公元13l～201年)是罗马籍希腊人(与我国汉代张仲景同期)，在格林的著作中记述了散剂、丸剂、浸膏剂、溶液剂、酒剂等多种剂型，人们称之为“格林制剂”，至今还在一些国家应用。在格林制剂等基础之上发展起来的现代药剂学已有150余年的历史。1843年Brockedon制备了模印片；1847年Murdock发明了硬胶囊剂；1876年Remington等发明了压片机，使压制片剂得到迅速发展；1886年Limousin发明了安瓿，使注射剂也得到了迅速发展。     19世纪西方科学和工业技术蓬勃发展，制药机械的发明使药剂生产的机械化、自动化得到了迅猛发展。随着科学技术与基础学科的发展，学科的分工来越细，从而以剂型和制备为中心的药剂学也成了一门独立学科。20世纪50年代，物理化学的一些理论应用于药剂学，建立了剂型的形成与制备理论，如药物稳定性、溶解理论、流变学、粉体学等，进一步促进了药剂学的发展。60年代至80年代，药物在体内过程的研究表明，药物在体内经历吸收、分布、代谢和排泄过程；体内血药浓度的经时过程、生物利用度以及药效的研究结果表明，药效不仅与药物本身的化学结构有关，而且与药物的剂型有关，甚至在一定条件下剂型对药效具有决定性影响。生物药剂学与药物动力学的发展为新剂型的开发提供了理论依据。新辅料、新工艺和新设备的不断出现，也为新剂型的制备、制剂质量的提高奠定了十分重要的物质基础。     现代药物制剂的发展可分为四个时代，虽然各个时代不能截然不同，但基本反映了制剂发展的阶段性和层次特点，仅供参考：     第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等，约在1960年前建立。     第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。     第三代：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为第二代DDS。     第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。     药剂学的发展能使新剂型在临床应用中发挥高效、速效、延长作用时间和减少副作用的方向发展，并且使制备过程更加顺利、方便。

20世纪的药剂学发展 50-60年代：物理化学与药剂学 60-80年代：生物药剂学 80年代开始：临床药学 20世纪末：缓控释给药系统，靶向给药

药物的给药系统(DDS) 药物给药系统(Drug Delivery Systems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。适宜的给药系统可以增加药物疗效、减少不良反应、增加病人用药的便利性，提高药品的附加值，提高产品的竞争力，拓宽产品的赢利范围。

药物给药系统的特点 1．药物的治疗作用与血药浓度的关系： 过高的浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是DDS的初期发展阶段。

2．当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。

3．近代的时辰药理学研究指出有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式释药系统(self-adjusted system)是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。例如：对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的DDS的研究倍受关注。     

4．生物技术制剂 随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性(compliance)，药学工作者正致力于除注射外的其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。

目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。     

5.粘膜给药系统 粘膜存在于人体各腔道内，除局部用药的粘膜制剂外，作为全身吸收药物的途径日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道对药物的破坏，避免某些药物对胃肠道的刺激具有重要意义。如：胰岛素气雾剂     综上，DDS的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。

药剂学任务 药剂学基本理论的研究 新剂型的研究与开发 新辅料的研究与开发 制剂新机械和新设备的研究与开发 中药新剂型的研究与开发 生物技术药物制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发

第四节 药剂学的分支学科 药剂学是以多门学科的理论为基础的综合技术性学科，在不断发展的过程中，各学科相互影响、相互渗透、形成了学多药剂学的分支学科。

绪论 药剂学的分支学科 （1）物理药剂学(physical pharmaceutics) 是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中有关剂型性质的科学。 药剂学的分支学科 （1）物理药剂学(physical pharmaceutics) （2）工业药剂学(industrial pharmaceutics) （3）生物药剂学(biopharmaceutics) 是研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理的科学。 是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和与药效间关系的科学。

绪论 药剂学的分支学科 （4）药物动力学(pharmacokinetics) 是采用数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内经时过程与药效之间关系的学科。 药剂学的分支学科 （4）药物动力学(pharmacokinetics) （5）临床药剂学 (clinical pharmaceutics) （6）药用高分子材料学(polymers in pharmaceutics) 是以患者为对象，研究合理、有效与安全用药等与临床治疗学紧密联系的新学科，亦称（广义的）调剂学或临床药学。 介绍药剂学的剂型设计和制剂处方中常用的合成和天然高分子材料的结构、制备、物理化学特征以及其功能与应用。

第五节 药物制剂的制备工艺 一、普通片剂 例：复方磺胺嘧啶片 处方：磺胺嘧啶 400g 甲氧苄氨嘧啶 50g 硬脂酸镁 适量 共制 1000片 淀粉为崩解剂；淀粉浆为粘合剂；硬脂酸镁为润滑剂。

制法： 取处方量的磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶与淀粉混匀，用8%~10%淀粉浆适量作粘合剂，制软材，过12~14目筛制粒，70~80oC干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。

二、注射剂 延效 主药 混悬剂 溶解性 稳定性差 注射用无菌粉末 稳定性 安全性 处方及工艺条件的制定 一般质量控制、药理学实验、临床观察 溶液型注射液 混悬型注射液

注射剂的制备生产工艺路线 应注意的问题： 易氧化的药物——溶解时先将溶剂加热，放冷后再溶解药 物，并加适量抗氧剂； 附加剂、 药物 溶解 过滤 灌装 质检 包装 应注意的问题： 易氧化的药物——溶解时先将溶剂加热，放冷后再溶解药 物，并加适量抗氧剂； 易挥发性药物——在最后加入，以免在制备过程中损失； 难溶性药物——加入适当的助溶剂、增溶剂等。

硫酸奈替米星原料 加注射用水、过滤 进灌装罐(充氮气) 灌封入西林瓶 微粒检测 含氧量预警+调控 pH监控:6.0-6.3

三、主要的药物的传递系统 一）口服控释给药 二）透皮给药系统 三）脂质体给药系统 四）靶位给药系统

一）口服控释给药 控释小丸 缓释胶囊剂 亲水凝胶骨架片 混合材料骨架片 包衣小丸骨架片 微孔膜包衣控释制剂 多层膜包衣控释制剂 复合材料膜包衣缓释制剂

缓、控释制剂的优点 减少用药次数 减少血药浓度的波动 四少 减少副作用 减少总治疗费用

常见的控缓释制剂 包衣小丸 亲水性骨架片 胃漂浮片 渗透泵片

胃漂浮片 片剂密度小于胃液，给药后漂浮在胃液上，延长胃中停留时间，随片剂缓慢溶蚀而释药。如呋喃唑酮胃漂浮片。

呋喃唑酮胃漂浮片 处方：（1000片） 呋喃唑酮 100g 十六烷醇 70g（疏水性，密度小） 羟丙基甲基纤维素醚 43g 十二烷基磺酸钠 适量 硬脂酸镁 适量

二、透皮给药系统 （trandermal therapeutic systems，TTS） 是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。 TTS是无创伤性给药的新途径，其优点表现为：药物吸不受消化道内PH、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素影响；避免药物在肝脏的首过效应；可持续控制给药速度；用药部位在体表，中断给药方便。

透皮吸收制剂 1974年起全身作用的东莨菪碱透皮给药制剂开始上市，1981年由美国FDA将硝酸甘油透皮吸收制剂批准作为新药，从此对透皮吸收制剂作为透皮药物的传递系统(Transdermal drug delivery system, TDDS)得到了迅速发展。 透皮(控释)剂在国际市场上已推出数十个品种、规格,在发达国家受到普遍欢迎。该制剂在国内发展缓慢,目前只有硝酸甘油、可乐定、东莨菪碱、雌二醇等几个透皮(控释)贴片。

透皮吸收量有限，因此应选择适宜的药物、适宜的透皮吸收促进剂和适宜的制备技术等 在TTS研究中对药物的理化性质有严格的要求，如适宜的溶解度、分子量、较低的熔点、适宜的辛酸-水分配系数及pH等。而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键。皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的差异。人体各部位渗透速度按下列顺序依次增加：足底、前臀、脚背、头皮、腹股沟、耳后。

三）脂质体给药系统 脂质体制是用类双分子层包合而成的超微型球装载体，其主要成份是磷脂、胆固醇及附加剂。选用一定的配方与工艺，将主体药物包合在空心球内，就形成了脂质体药物。

脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。

四）靶位给药系统 靶位给药系统，是70年代末期发展的一种新的给药方法，有以下几种给药途径：化学合成途径、化学栓塞法、药物载体途径。 目前发展较快的靶位给药制剂有前体药物和药物载体（单克隆抗体、脂质体等），其中不少已进入临床研究或应用阶段。　

从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。

靶向制剂的设计 通过正常的生理过程运送 送至肝、脾、肺等器官； 1 被动靶向 1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems) 通过正常的生理过程运送 送至肝、脾、肺等器官；

被动靶向制剂的体内靶向性 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；

Cell Micro- particles 主动靶向制剂与靶细胞受体的结合

主动靶向制剂与细胞膜受体的结合

3、物理化学靶向 是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向； 磁 温度 pH

磁性靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。 1.磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。 2.磁性纳米囊

栓塞靶向制剂 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。

热敏靶向制剂 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。

1.热敏脂质体 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。 2.热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。

pH敏感的靶向制剂 1. pH敏感脂质体 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。

作业 什么是药物的剂型？请简述药物剂型的作用。