II-III期直肠癌术前和术后放化疗 局部晚期直肠癌术前放化疗 中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院放疗科 李晔雄，金晶

TNM分期的生存率 如何提高生存率？ 分期 TNM分期 5年生存率 I T1-2N0M0 90% IIA T3N0M0 60-85% IIB IIIA T1-2N1M0 IIIB T3-4N1M0 25-65% IIIC TanyN2M0 IV TanyNanyM1 5-7% 如何提高生存率？

直肠癌根治术后局部复发率 T1-2N0M0: <10% T3-4N0M0, T1N1M0: 15-30%

TME的局部区域复发率 阿根廷研究 1980-1996年直肠癌根治术: 417例 上段: 直肠系膜切除至瘤下5cm 中下段: 接受TME手术 未接受术前或术后放疗 III期接受术后化疗 中位随访时间5.2年 Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001

TME的局部区域复发率 阿根廷研究 1980-1996年直肠癌根治术: 417例 上段: 直肠系膜切除至瘤下5cm 中下段: 接受TME手术 未接受术前或术后放疗 III期接受术后化疗 中位随访时间5.2年 Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001

TME的局部区域复发率 阿根廷研究 5年局部区域 复发率(%) P值 分期 I 3.1 <0.0001 II 4.1 III 24.1 全组局部区域复发率为9.7%, 中位复发时间为15个月. Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001

TME的局部区域复发率 阿根廷研究 5年局部区域 复发率(%) P值 淋巴结 N0 4.1 <0.00001 N1 12.6 N2 32.1 N3 59.3 Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001

TME的局部区域复发率 阿根廷研究 5年局部区域 复发率(%) P值 部位 上段 5.1 0.002 中段 7.1 下段 17.9 Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001

Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003 TME的局部复发率 5年局部复发率 全组 12% Duke’s C 20%+ 临床分期和复发率的相关性 Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003

Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003 TME的局部复发率 5年局部复发率 全组 12% R1 30%+ 穿透肠壁 30%+ Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003

II-III期直肠癌术前放疗和放化疗 循证医学证据 术前放疗和单纯手术比较，降低了局部区域复发率，提高了无病生存率和总生存率(I类)

直肠癌术前放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 局部复发率 13项术前放疗RCT荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌根治术前放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 死亡率(BED30Gy) BED30 Gy术前放疗RCT荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌术前放疗随机分组 随 机 分 组 可切除直肠癌, cT3-4或N+ 术前放疗+手术 手术 (25Gy/5次, 5 X 5 Gy) — Swedish and Dutch Trials 可切除直肠癌, cT3-4或N+ 随 机 分 组 术前放疗+手术 (25Gy/5次, 5 X 5 Gy) 手术 (Dutch:TME, Swedish:常规) Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997 Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001

直肠癌术前放疗随机分组 — Swedish and Dutch Trials R+S S P Swedish 例数 5年局部复发率 5年总生存率 553 11% 58% 557 27% 48% <0.001 0.004 Dutch (TME) 3年局部复发率 2年总生存率 924 3.4% 82% 937 10.1% 81.8% 0.84 Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997 Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001

直肠癌术前放疗—荟萃分析 术前放疗比单纯手术 降低5年死亡率: OR 0.84, p=0.03 Camma et al, JAMA, 2000

循 证 放 射 肿 瘤 学 Evidence -Based Radiation Oncology 直肠癌术前放化疗 vs术前放疗 循证医学

直肠癌同步化放疗vs术前放疗 EORTC 22921: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU 同步化放疗 vs 辅助化疗 FFCD 92-3: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU 波兰研究: 25 Gy/5f vs 50.4 Gy+5-FU

直肠癌术前放疗vs同步化放疗 术前 术后 例数 pCR (%) 保肛(%) 局部复发 (%) 5年DFS (%) 5年OS (%) EORTC 22921 Bosset 2006 RT RT/5-FU 5-FU/FA 1011 5 14 P=0.001 50.5 52.8 17.1 9.6 8.7 7.6 P=0.002 54 56 65 66 FFCD 9203 Gerard 2006 733 3.6 11.4 52 53 16.5 8.1 P=0.003 59 67 Polish Bujko 2007 RT(5 x 5) 312 0.7 15.2 61 58 9 58 (4) 55 (4) 67 (4) 66 (4)

直肠癌同步化放疗vs术前放疗 EORTC-22921：入组条件 病理证实的直肠癌 T3-4NxM0 肿瘤位于距肛缘15cm以内 <80岁，WHO状态评分0-1 99年后建议TME手术 1993-2003，1011例入组 Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005

术前同步放化疗和术前放疗RCT 随 机 分 组 EORTC 22921：随机分组 术前放疗(45Gy, 1.8 Gy/次) 术前同步化放疗(5-FU+LV) 术前放疗+术后化疗(5-FU+LV) 术前同步化放疗+术后化疗 5-FU 350mg/m2, d1-5, IV, 28天一周期 LV 20mg/m2, d1-5, IV 99年后建议TME手术 45 Gy, 1.8 Gy/f Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005

术前同步放化疗和术前放疗RCT EORTC-22921：结果 RT (n=505) RT+CT (n=506) P pCR 5.3% 14% 0.005 前切除 52.8% 55.3% Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005

术前同步放化疗和术前放疗RCT EORTC-22921：结果 RT RT/CT RT + Adj CT P 17.1 8.7 9.6 7.6 5年局部复发率(%) 17.1 8.7 9.6 7.6 0.002 5年远处转移率(%) 38.2 33.7 35.3 30.7 0.4687 Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005

术前同步放化疗和术前放疗RCT EORTC-22921：结果 RT (n=505) RT+CT (n=506) P 5年无病生存率 54.4% 56.1% 0.52 5年生存率 64.8% 65.8% 0.84 Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005

辅助化疗vs无辅助化疗 EORTC-22921：结果 Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005

辅助化疗vs无辅助化疗 EORTC-22921：结果 DFS 辅助化疗 无辅助化疗 P ypT0-2 5年DFS 76.7 65.6 0.013 5年OS HR 0.64 0.03 ypT3-4 45.1 48.9 0.244 HR 1.19 0.337 DFS Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005 Collette L, et al. JCO, 25:4379-4386, 2007

直肠癌同步化放疗vs术前放疗 病理证实的直肠癌 T3-4NxM0 <75岁 733例入组，供分析 FFCD-9203：入组条件 Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

直肠癌同步化放疗vs术前放疗 随 机 分 组 FFCD-9203：随机分组 术前放疗(45Gy/25f/5W) 5-FU 350mg/m2, d1-5, IV, on Weeks 1, 5 LV 20mg/m2, d1-5, IV, on Weeks 1, 5 建议TME手术，但未做特别培训和监督 Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

直肠癌同步化放疗vs术前放疗 FFCD-9203：结果 RT (n=363) RT+CT (n=370) P p CR 5年局部复发 5年PFS 5年OS 括约肌保存手术 3.6% 16.5% 55.5% 66.9% 58.3% 11.4% 8.1% 59.4% 67.4% 57.7% <0.0001 0.004 NS 0.684 Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

直肠癌同步化放疗vs术前放疗 FFCD-9203：毒副作用 RT (n=363) RT+CT (n=370) P 术前III-IV度急性毒性 2.9% 14.9% <0.0001 手术相关并发症 (瘘/脓肿/出血/心梗) 26.9% 20.9% >0.05 保肛手术瘘发生率 7.6% 7.4% 手术30-60天死亡率 2% Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006

术前短分割和常规分割放化疗RCT Poland: 入组条件 可切除直肠腺癌 临床分期为T3-4 无括约肌受侵 DRE可及直肠下缘(2-10 cm) 年龄75岁, WHO状态评分0-2 1999年至2002年, 共316例 Bujko K, et al. Radiother Oncol, 72:15-24, 2004

术前短分割和常规分割放化疗RCT Poland: 术后病理结果 5 x 5 Gy (n=155), % 50 Gy+CT 病理完全缓解率 1 15 <0.05 T1-2比例 4 25 N0比例 52 68 切缘阴性率 87 96 0.017 Bujko K, et al. Radiother Oncol, 72:15-24, 2004

II-III期直肠癌术后放疗和放化疗 循证医学证据 术后放疗和单纯手术比较，提高了局部区域控制率和无病生存率，但未提高总生存率(I类)

直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 局部复发率 7项术后放疗RCT荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 死亡率 9项术后放疗RCT荟萃分析 Lancet, 358:1291-1304, 2001

直肠癌根治术后同步化放疗 术后化放疗(4 RCT) vs 5-FU连续静脉滴注vs滴注(RCT) 5-FU±CF/左旋咪唑(RCT) 单纯手术(2): GTSG 7175, Norway 术后放疗(2): GTSG 7175, Mayo/NCCTG 794751 术后化疗(2): GTSG 7175, NSABP R02 5-FU连续静脉滴注vs滴注(RCT) GTSG 7180/NCCTG 864751 trial, INT 0144 Trial 5-FU±CF/左旋咪唑(RCT) INT 0114 trial, INT 0144 Trial 同步放化疗的放疗时间(RCT) Seoul Korea trial

II/III期直肠癌根治术后同步放化疗 5年局部 5年 例数 复发率(%) P DFS (%) OS (%) Norway 术后放化疗 66 12 0.01 64 0.05 单纯手术 70 30 46 50 Mayo/NCCTG 104 13.5 0.036 59 0.002 58 0.025 术后放疗 100 25 37 48 NSABP-R02 346 8 0.02 — 0.89 术后化疗 348 13

直肠癌根治术后同步化放疗RCT(1) Norway: 放化疗vs 手术 术后放化疗 单纯手术 (n=66) (n=70) P值 术后放化疗 单纯手术 (n=66) (n=70) P值 局部复发率 12% 30% 0.01 远处转移率 33% 39% 0.52 5年无病生存率 64% 46% 0.05 5年生存率 64% 50% 0.01 和GTSG7175的区别为放疗中同步化疗，未做维持化疗 Tveit KM, Br J Surg, 84:1130-1135, 1997

直肠癌根治术后同步化放疗RCT(2) Mayo/NCCTG 794751: 放化疗vs 放疗 化放疗 放疗 化放疗 放疗 (n=104) (n=100) P值 局部复发率 13.5% 25% 0.036 远处转移率 28.8% 46% 0.01 5年无病生存率 59% 37% 0.002 5年总生存率 58% 48% 0.025 Krook J, et al. NEJM, 324:709-715, 1991

直肠癌根治术后同步化放疗RCT(3) NSABP- R02: 放化疗vs 化疗 1987-1992年: 694例 直肠癌根治术后 Duke’s B & C (T3或N+) 化疗方案: 男性: MOF或5-FU+LV 女性: 5-FU+LV Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

根治术后放化疗和化疗随机研究 NSABP- R02：放化疗vs 化疗 生存率 Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

根治术后放化疗和化疗随机研究 NSABP- R02：放化疗vs 化疗 局部复发率 Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

根治术后放化疗和化疗随机研究 NSABP- R02：化疗方案比较 5-FU+LV MOF P 男性 DFS (5-year) 55% 47% 0.009 RFS (5-year) 61% 55% 0.046 OS (5-year) 65% 62% 0.17 Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

术后化疗和化放疗比较 NSABP- R02：设计缺陷 放疗开始于术后3个月，放疗延迟 降低同步化放疗疗效。 部分病人接受MOF化疗，疗效差 Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000

直肠癌根治术后序贯放疗/化疗 和单纯放疗比较(RCT)

根治术后序贯放疗和化疗 意大利：入组条件 病理证实为直肠腺癌 pT3-4N0M0或pT1-4N1-3M0 切缘阴性 1992年至1998年 Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003

根治术后序贯放疗和化疗 随 机 分 组 意大利：随机分组 术后放疗(50Gy, 2Gy/次) 5-FU 450mg/m2/d, d1-5, 滴注+LEV150mg/d1-3(第一周) 术后放疗(50Gy, 2Gy/次, 第二周) 5周期5-FU+LEV Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003

根治术后序贯放疗和化疗 意大利RCT：结果 OS 序贯化放疗 单纯放疗 (N=110) (N=108) P值 总生存率 -% -% 0.18 序贯化放疗 单纯放疗 (N=110) (N=108) P值 总生存率 -% -% 0.18 无病生存率 -% -% 0.66 DFS Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003

II/III期直肠癌根治术后辅助治疗 —NCCN推荐标准治疗方法 5FU为主的同步放化疗+辅助化疗 (Grade A)

GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU PVI 5-FU (N=328) Bolus 5-FU (N=332) P 总复发率 37% 47% 0.01 远转复发率 31% 40% 0.03 局部复发率 - - 0.11 4年无复发生存率 63% 53% 0.01 4年总生存率 70% 60% 0.005 O’Connell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994

GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU 5-FU Alone (N=219) P 局部复发率 9% 11% >0.05 无复发生存率 约60% 约60% =0.33 总生存率 约62% 约62% =0.61 O’Connell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994

直肠癌根治术后同步化放疗RCT(3) INT-0144: 结果 Bolus FU PVI Bolus FU +LV+LEV P 局部区域复发(首发) 8% 4.6% 7% >0.05 5年DFS 62% 57% 0.25 5年OS 68% 71% 0.50 Smally SR, et al. JCO, 24:3542-3547, 2006

术后同步放化疗的放疗时间 韩国: 入组条件 T3-T4N0-2M0 任何TN+M0 KPS>=80分 既往未做放疗或化疗 1996-1999年: 308例 Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002

术后同步化放疗的放疗时间 韩国:随机分组 早放疗组 晚放疗组 CT X 2 CT X 6 RT CT X 2 CT X 2 CT X 4 W1 W5 W9 W13 W17 W21 W26 W29 Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002

术后同步化放疗的放疗时间 韩国: 结果 早放疗 (%) (n=135) 晚放疗 (%) (n=139) P 局部区域复发率 17 27 0.047 4年无病生存率 81 70 0.043 4年总生存率 84 82 0.387 Lee JH, et al, JCO, 20:1751-1758, 2002

循 证 放 射 肿 瘤 学 Evidence -Based Radiation Oncology 直肠癌术前放化疗 vs术后放化疗 循证医学

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94：诊断和治疗 术前分期：直肠内超声和腹盆腔CT 手术：TME，术前组放化疗6周后手术 放疗：全盆腔50.4 Gy, 1.8 Gy x 28f 三野或四野，术后组瘤床补量540 cGy 同步化疗：5FU 1000 mg/m2/d, d1-5, CI, 第1和5周 巩固化疗：5FU 500 mg/m2/d, d1-5, IV, 每4周为一周期，共4周期 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94: 随机研究 手术 手术 Sauer R, et al. Colorectal Disease, 5:406-415, 2003

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94：结果 放化疗S (n=397) S放化疗 (n=384) P 5年局部复发率 6% 13% 0.006 5年无病生存率 68% 65% 0.32 5年总生存率 76% 74% 0.80 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94：结果 局部复发率 总生存率 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94：复发率 局部复发率 远处转移复发率 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94: 括约肌保存率 194例术前外科医生认为需做腹会阴联合切除病人的保肛率 术前化放疗 术后化放疗 (N=415) (N=384) P 认为需腹会阴联合切除术 116 (28%) 78 (20%) 实际括约肌保存手术 45/116 (39%) 15/78 (19%) 0.004 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94: 3-4级毒副作用 术前化放疗 术后化放疗 P 3-4度急性毒性 腹泻 12% 18% 0.04 血液毒性 6% 8% 0.27 皮肤 11% 15% 0.09 其它任何3-4度毒性 27% 40% 0.001 长期毒性 胃肠道 9% 15% 0.07 解剖部位狭窄 4% 12% 0.003 膀胱 2% 4% 0.21 其它任何3-4度毒性 14% 24% 0.01 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT German-CAO/ARO-94: 毒副作用 术前化放疗 术后化放疗 (363) (355) P 术前化放疗 术后化放疗 (363) (355) P 术后并发症 36% 34% 0.68 吻合口瘘(任何级别) 11% 12% 0.77 伤口延迟愈合 10% 4% 0.10 肠梗阻绞痛 2% 1% 0.26 术后出血 3% 2% 0.50 住院死亡率 0.7% 1.3% 0.41 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT 术前和术后同步放化疗比较 显著降低局部复发率 毒副作用减少 未改善总生存率 German-CAO/ARO-94：结论 术前和术后同步放化疗比较 显著降低局部复发率 毒副作用减少 未改善总生存率 Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004

术前和术后同步化放疗RCT NSABP R-03：入组条件 可切除直肠腺癌 临床分期为II (T3-4N0)或III期(N+) 年龄75岁 未做过放疗或化疗 WHO 0-1 1993年至1999年, 中位随访8.4年 Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

术前和术后同步化放疗RCT NSABP R-03：结果 pCR病人无复发!! 放化疗S (n=123), % S放化疗 5年无病生存率 64.7 53.4 0.011 5年总生存率 74.5 65.6 0.065 5年总复发率 23.9 27.5 0.0115 5年局部区域复发率 10.7 0.693 pCR 15 pCR病人无复发!! Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

术前和术后同步化放疗RCT NSABP R-03：结果 放化疗S (%) S放化疗 (%) P 5年无病生存率 64.7 53.4 0.011 5年总生存率 74.5 65.6 0.065 Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

术前和术后同步化放疗RCT NSABP R-03：结果 放化疗S (%) S放化疗 (%) P 5年总复发率 23.9 27.5 0.0115 5年局部区域复发率 10.7 0.693 Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

术前和术后同步化放疗RCT NSABP R-03：毒副作用 放化疗S (n=123), % S放化疗 (n=131), % ≥4度毒副作用 33 23 ≥3度毒副作用 41 50 括约肌保存率 48 39 Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009

术前放疗和选择性术后放化疗比较 MRC CR07/NCIC-CTG016: 入组条件 距肛门15 cm直肠腺癌(内镜) 可切除(经腔内超声/CT和MRI决定) 无远处转移M0 除外: 即往有恶性肿瘤 全部接受治疗TME手术 Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009

术前放疗和选择性术后放化疗比较 随 机 分 组 MRC CR07/NCIC-CTG016: 随机分组 术前放疗, DT 5x5 Gy/周 直肠癌 N=1350 术后选择性放化疗(环切缘≤1mm) 5-FU 200mg/m2/d或300mg/m2/w DT 45 Gy/25f/5w n=676 Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009

术前放疗和选择性术后放化疗比较 MRC CR07/NCIC-CTG016: 分组 直肠癌 N=1350 术前放疗 N=674 选择性术 533例CRM阴性 614例术前25Gy 10例<=25 Gy 14例未放疗 4例不明 32例无资料 606例TME 6例引流 8例其他 5例未切除 49例无资料 术前放疗 N=674 57例CRM阳性 直肠癌 N=1350 84例未切除/不明 选择性术 后放化疗 N=676 541例CRM阴性 无术后放化疗 631例TME 9例引流 6例其他 3例未切除 27例无资料 676例接受选择性术后放化疗 77例CRM阳性 接受术后放化疗 所有病人按ITT分析 58例未切除或不明 辅助化疗: 术前放疗组40% 术后放化疗组45% Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009

术前放疗和选择性术后放化疗比较 MRC CR07/NCIC-CTG016: 结果 术前放疗5x5 +TME TME+术后放化疗(CRM+) P 危险度 5年局部复发率 4.7% 11.5% <0.0001 减少61% 0.39 5年无复发生存率 73.6% 66.7% 0.013 减少24% 0.76 5年总生存率 70.3% 67.9% <0.40 0.91 Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009

术前放疗和选择性术后放化疗比较 MRC CR07/NCIC-CTG016: 结果 无病生存率 局部复发率 Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009

术前和术后放疗对功能的影响 术前放疗 术后放疗 无放疗 大便次数增多 41% 91% 便急 46% 82% 36% 排便控制(Continence) 92% 78% 病人满意度 72% 55% 75%

局部晚期直肠癌术前化放疗 术前同步化放疗是标准治疗 60-85%的病人通过术前放化疗可达到R0切除(根治性切除) 术前化放疗和术前放疗比较, 进一步降低了局部复发率, 提高无病生存率, 并可能提高总生存率. 循证医学

不可手术切除局部晚期直肠癌的定义 绝大多数T4病变（MRI或超声内镜诊断） 部分T3病变（marginal resectable） Marginal T3 不可切除

局部晚期直肠癌的治疗指南 —2009 v.2 NCCN Guideline T4和/或局部不可切除 同步放化疗 手术 辅助化疗 如果可以 5FU持续静脉滴注 5FU/CF静脉灌注 希罗达同步放化疗 辅助化疗 5FU∓CF FOLFOX 4 希罗达

不可手术切除局部晚期直肠癌 术前放化疗的目的 不可手术切除 可手术切除 提高切除率（R0） 降低分期

局部晚期直肠癌术前放化疗 Sweden: 入组条件 局部晚期不可切除直肠癌 无远处转移 年龄75岁, WHO 0-2分 直肠超声或肠镜认为不可切除 CT或MRI显示侵及骶骨/盆壁/膀胱/前列腺 局部复发，即往未做过放疗(n=25) 无远处转移 年龄75岁, WHO 0-2分 血相和肝肾功能等基本正常 Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008

局部晚期直肠癌术前放化疗 Sweden: 治疗 放疗技术 化疗 CTV1: GTV+2 cm, DT 50 Gy/25f CTV2: CTV1+LN, 46 Gy/23f 3或4野, 8-21 MV-X线 化疗 同步化疗5-FU: 400 mg/m2, d1-2, 11-12, 21-22 术后化疗5-FU+LV: 500 mg/m2, 每两周 Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008

局部晚期直肠癌术前放化疗 随 机 分 组 Sweden: 随机分组 术前放疗 III期：术后化疗 术前放化疗+化疗 Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008

局部晚期直肠癌术前放化疗 Sweden: 结果 放化疗+手术 (n=98) 放疗+手术 (n=109) P R0切除 84% 68% 0.009 R0+R1 87% 81% 0.03 pCR 16% 7% 0.04 Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008

局部晚期直肠癌术前放化疗 Sweden: 结果 放化疗+手术 (n=98) 放疗+手术 (n=109) P 5年TTF 63% 44% 0.003 5年CSS 72% 55% 0.03 5年OS 66% 53% 0.09 局部复发(R0+R1) 5% 7% Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008

局部晚期直肠癌术前放化疗 Sweden: 结果 OS CSS TTF Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008 TTF

循 证 放 射 肿 瘤 学 同步放化疗的最佳方案? IMRT/3D-CRT 新的全身治疗药物 Evidence -Based Radiation Oncology 同步放化疗的最佳方案? IMRT/3D-CRT 新的全身治疗药物 循证医学

II-III期直肠癌新的随机对照研究 German-CAO/ARO-04 T M E RT 50.4 Gy + 5-FU 5-FU R RT 50.4 Gy + 5-FU/OXA mFOLFOX 包含奥沙利铂的相似研究: ACCORD 12, STAR, PETACC 6, NSAPB R04

希罗达同步放疗I期临床试验 作者 时间 例数 入组 化疗剂量 MTD 推荐剂量 DLT Dunst 2002 36 术前或术后, DT45 Gy 250-1250mg/m2, 每天, Bid, 6W 825mg/m2, Bid 3度手足综合症 Ngan 2004 28 T3-4术前, DT 50.4Gy 850-2000mg/m2/d, 每周1-5 X 5W, 2000mg/m2/d 1800mg/m2/d 3度腹泻、脱水皮肤反应 Souglakos 2003 31 II-III直肠癌术后, DT 50.4 Gy 1000-1700mg/m2, 7d/W 1700mg/m2/d 1600mg/m2/d 3度手足综合症、腹泻 Jin (中国医学科学院肿瘤医院) 2006 24 II-III直肠癌术后, DT 50 Gy 1000-1700mg/m2, 7d/w X 2 w, 停１周 3度腹泻 Veerasarn 27 术前，DT 45-46Gy 700-1200，D1-42 未得到 3度腹泻(16%)

希罗达术前同步放化疗II期临床结果 作者 年代 N 分期 同步放化疗治疗方案 降期率 (%) pCR R0 Kim 2002 45 cT3-4或N+ 希罗达825mg/m2, Bid, d1-14, 22-35 RT 50.4 Gy 63 31 NR 2005 95 uT3-4/N+ 直肠下2/3段 希罗达825mg/m2, Bid, d1-40 RT 50Gy→ TME 76 12 Dunst 2008 96 cT3-4/N+ 61 7 94 Dupuis 2007 51 RT 45 Gy/25f/5w 58 20 Krishnan (MDACC) 2006 希罗达825mg/m2, Bid, d1-35 RT 45Gy to Pelvis, to 52.5 Gy/30f 59 18 51/54 (80%) De Paoli 53 57 24 91

希罗达术前同步放化疗II期临床结果 作者 年代 N 分期 同步放化疗治疗方案 降期率 (%) pCR R0 Craven 2007 70 局部晚期 希罗达900 mg/m2, Bid, 每周5次 RT 45 Gy - 9.2 79 Velenik 2006 57 II-III期 希罗达 825 mg/m2, Bid, 每周5次 RT 45 Gy/25, TME 49 9 De Bruin 2008 60 希罗达825 mg/m2, Bid, 每周5次 RT 50 Gy/25次 67 13 97 Elshazly WG 2009 26 低位直肠癌<6cm 61.5 11.5 Zampino 51 T3-4或N+ RT 50.4 Gy/28次,希罗达1250 mg/m2, Bid, 两周,休一周. T 12 N 30 18 100 Elwanis 43 4-7cm, T3-4 74.4 9.3

奥沙利铂+5-FU术前同步放化疗结果(1) 作者 时间 N 分期 同步放化疗治疗方案 降期率 (%) pCR Gerard (Lyon-R04) 2002 40 cT3-4/N+ 奥沙利铂130mg/m2,d1, 29; CI 5-FU 350mg/m2,d1-5, RT 50 Gy 15 Carraro 22 奥沙利铂25mg/m2/d; Bolus 5-FU 375mg/m2/d, RT 50.4 Gy 25 Aschele 2005 直肠中下段 奥沙利铂60mg/m2+ infusion 5-FU RT 50.4Gy 84 28 Alonso (ASCO) 2004 53 奥沙利铂60mg/m2,每周一次, infusion 5-FU 200mg/m2,d1-5, RT 50.4Gy 23 Calvo 62 FOLFOX4 (奥沙利铂85mg/m2, 每二周 x 2; 5-FU 1m/m2, d1-2; RT 54 Gy/30f 75 26 Francois 30 奥沙利铂30-80mg/m2/wk; CI 5-FU 150-225mg/m2,d1-35, RT 45 Gy 13.3

奥沙利铂+5-FU术前同步放化疗结果(2) 作者 时间 N 分期 同步放化疗治疗方案 降期率 (%) pCR Sebag-Montefiore (CCOG) 2005 40 cT3-4/N+ 奥沙利铂85, 130, 180mg/m2,d2, 30; CI 5-FU 350mg/m2,d1-5, 29-33, LV RT 50 Gy 19 (+mimic) Turitto 2006 28 cT3-4 奥沙利铂80mg/m2,d1,8,15; CI 5-FU 300mg/m2, d1-5, RT 45 Gy 65 15 刘鲁迎等 (浙江) 2007 55 奥沙利铂130mg/m2,d1, 29; CI 5-FU 500mg/m2,d1-3, CF 200mg/m2, d1-3, RT 46 Gy 58 (pCR+微小残存) 20 Rosenthal (ECOG E1297) 2008 21 奥沙利铂55,70,85mg/m2, d1, 15, 29; CI 5-FU 200mg/m2,d1-7, RT 50.4 Gy 37 26

奥沙利铂+希罗达术前同步放化疗结果(1) 作者 时间 N 分期 同步放化疗治疗方案 降期率(%) pCR (%) R0 Rodel 2003 32 T3-4术前, 低位直肠癌 奥沙利铂50-60mg/m2,d1,8,22,29; 希罗达 825mg/m2, Bid, D1-14, 22-35; RT 50.4 Gy 55% (T) 19 79 Duck (ASCO) 2004 31 cT3-4/N+ 奥沙利铂50mg/m2, weekly x 5; 希罗达 825mg/m2, Bid, D1-35; RT 45 Gy/25f 6(1/17) Tucci 14 奥沙利铂60mg/m2, 每二周 x 3; 希罗达 825mg/m2, Bid, D1-40; RT 54 Gy/30f 28 Machiels 2005 40 58 83 Glynne-J 2006 18 奥沙利铂130mg/m2, d1,29; 希罗达500- 825mg/m2, Bid, D1-35; 27

奥沙利铂+希罗达术前同步放化疗结果(2) 作者 时间 N 分期 同步放化疗治疗方案 降期 率(%) pCR (%) R0 Chau 2006 67 低位T3, cT4, T1-4N2 奥沙利铂130mg/m2, d1, 22, 29; 希罗达2g/ m2, d1-14, 22-35→825mg/m2, Bid, D1-42; RT 54 Gy/30f 72 24 Glynne-J 95 奥沙利铂130mg/m2, d1, 29 X 5w; 希罗达650mg/m2, bid, x 5w; RT 45 Gy/25f NR 19 88 Rodel 2007 103 cT3-4, N+ 奥沙利铂50mg/m2,d1,8,22,29; 希罗达 825mg/m2, Bid, d1-14, 22-35; RT 50.4 Gy + 辅助化疗 67 (T) 16 79 Fakih 2008 25 II-III期 奥沙利铂50mg/m2, weekly, 5w; 希罗达725mg/m2, bid, 周1-5, x 5w; RT 45 Gy/25f + 5.4 boost 52 Aristu JJ 20 cT3-4N0-1M0 奥沙利铂60mg/m2, d1, 8, 15; 希罗达 825 mg/m2, bid, d1-5, IMRT 37.5-47.5 Gy, 剂量爬坡 65 85 Carlomagno 2009 46 uT3-4或N+M0,距肛门≤12cm 奥沙利铂50mg/m2, d1, 8, 22, 29; 希罗达825mg/m2, Bid, d1-14, 22-35 76.3 (T) 77.8 (N) 20.9 100 (43)

术前同步放化疗的最佳化疗方案 ACCORD 12/0405: 入组条件 局部晚期直肠癌 T3或可切除T4或N+M0 下段直肠前壁T2 年龄≤80岁 WHO PS 0-1 接受TME手术 Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010

术前同步放化疗的最佳化疗方案 随 机 分 组 ACCORD 12/0405: 随机分组 DT 45 Gy/25次 卡培它滨800mg/m2, Bid, 每周5次 随 机 分 组 直肠癌 N=598 手术 DT 50 Gy/25次 卡培它滨800mg/m2, Bid, 每周5次 奥沙利铂50mg/m2, 每周1次 Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010

术前同步放化疗的最佳化疗方案 ACCORD 12/0405: 结果 CAP 45 (n=299) CAPOP 50 P ypCR 13.9% 19.2% 0.09 ypCR + 微小残存 28.9% 39.4% 0.008 R1 (0-2 mm) 19.3% 9.9% 0.02 Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010

术前同步放化疗的最佳化疗方案 ACCORD 12/0405: 毒副作用 CAP 45 (n=299) CAPOP 50 P III-IV级毒副作用 11% 25% <0.001 III-IV度腹泻 3.2% 12.6% III-IV度血液毒性 3.7% 4.8% 0.53 Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010

靶向治疗+同步放化疗I-II期临床试验(1) 作者 时间 例数 入组 靶向药物+化疗 放疗 近期疗效 R0% Hofheinz RD 2006 20 局部晚期 cT3-4N0-1 西妥昔400mg/m2, d1 250mg/m2, d8,15,22,29 IRI 40-50mg/m2,d1,8,15,22,29 希罗达0.8-1.0g/m2, d1-38 45 Gy +5.4 Gy pCR 25% 95 Machiels JP 2007 40 西妥昔400mg/m2, 1次,放疗前 250mg/m2, 后五周(放疗中) 希罗达 1300或1650mg/m2, 放疗中, 剂量爬坡 3D-CRT 45 Gy/25次/5周 pCR 5% 降期 14/37 (38%) 92.5 Rodel C 2008 58 cT3-4或N+或M1 西妥昔400mg/m2, 1次,放疗前 250mg/m2/周, 放疗中 希罗达 1000, 1300或1650mg/m2 /d, 剂量爬坡 奥沙利铂50mg/m2, 每周一次 50.4 Gy/28次 pCR: 4 (19%) 中度: 12, 微小: 10 无: 2 94 Bertolini F 2009 西妥昔400mg/m2, 3次x3周, 250mg/m2, 5-FU 225mg/m2, CI, 7天/周, 共五周 50-55 Gy/25次/5周 pT0N0: 3 (8%) pT1N0: 1 (3%) pT2N0: 13 (34%) pT3: 19 (50%) pT4: 2 (5%)

靶向治疗+同步放化疗I-II期临床试验(2) 作者 时间 例数 入组 靶向药物+化疗 放疗 近期疗效 R0% Horisberger K 2009 50 局部晚期 cT3-4N0-1 西妥昔400mg/m2, 1次,放疗前 250mg/m2/周, d8,15,22.29 希罗达 1000mg/m2 /d, d1-38 IRI 40mg/m2, 每周一次 45 Gy +5.4 Gy pCR: 4 (8%) 降期: 68% Crane CH 25 cT3N0-1M0 贝伐单抗5mg/kg, 每两周一次 希罗达 1800mg/m2 /d, 放疗中 50.4 Gy pCR: 32%

直肠癌常规三野等中心照射

S3水平横断面的剂量分布曲线 3D-CRT3F Con-RT sIMRT IMRT7F IMRT5F 3D-CRT5F 从图中可直观看出，这些层面中50Gy等剂量曲线对靶区涵盖程度，IMRT计划>sIMRT计划>3D-CRT计划>Con-RT计划。20Gy等剂量曲线涵盖的正常组织面积，IMRT计划<sIMRT计划<3D-CRT计划<Con-RT计划。 IMRT7F IMRT5F

正中矢状切面的剂量分布曲线 3D-CRT3F Con-RT sIMRT IMRT5F IMRT7F 3D-CRT5F 剂量大于55Gy的高剂量(即处方剂量的110%)区域，在Con-RT计划中出现在骶前区，在3D-CRT计划中出现于骶前区和髂外淋巴结引流区。高剂量区的面积Con-RT计划>3D-CRT计划。而在sIMRT计划和IMRT计划的各层面均未出现>55Gy的高剂量区。 IMRT5F IMRT7F

直肠癌术后的剂量分布

直肠癌放疗和同步放化疗建议 II-III期直肠癌建议行术前放疗或放化疗+ TME手术 (A级建议) II-III期直肠癌根治术后建议行术后同步放化疗和化疗 (A级建议) 不可手术切除或局部晚期直肠癌建议行术前放化疗 + TME手术 (A级建议)