复 习 题 抗结核药应用原则

第四十七章 抗恶性肿瘤药物（Anti-Cancer Drugs） 据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。 控制癌症仍是医学界的一大难题 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。

要 求 掌握：抗肿瘤作用的生化机制、耐药机制 熟悉：联合应用抗肿瘤药的原则 抗肿瘤药的毒性反应

癌症的治疗： 放 疗（Radiotherapy） 化 疗（Chemotherapy） 免疫治疗（Immunotherapy） 手术治疗（Surgery） 放 疗（Radiotherapy） 化 疗（Chemotherapy） 免疫治疗（Immunotherapy） 基因治疗（Gene therapy） 肿瘤的基因治疗是对肿瘤细胞或正常细胞转移一个或几个正常基因，它的表达产物有利于杀伤肿瘤细胞，或保护正常细胞免受化疗与放疗的严重伤害。 手术治疗是许多早、中期实体肿瘤最主要的有效治疗方法，约６０％的实体瘤以手术作为主要治疗手段。但对已有扩散的肿瘤，手术治疗往往只能作为姑息治疗手段。 　肿瘤化学治疗是应用一种或数种化学药物，通过口服或注射达到治疗肿瘤的方法 恶性肿瘤对放射线最为敏感，放射线（主要是Ｘ线和г线）对恶性肿瘤的抑制和损伤也最强。有的肿瘤经过放疗甚至可以治愈或代替手术治疗，如鼻咽癌、食管癌、淋巴瘤等。 肿瘤化疗与感染化疗不同在于，感染化疗时可选用选择性较好的抗菌药物或抗生素（因为微生物的生化代谢过程与人类往往存在着质的不同、量的区别）；而肿瘤化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤机体正常的细胞（肿瘤细胞与正常人体细胞虽有不同，却往往难以把握其中的一般性的、有治疗意义的区别所在）。

抗恶性肿瘤药的药理作用机制 (一)细胞生物学机制 (二)生化机制

恶 性 肿 瘤 细 胞 增殖失控 侵略性生长 转移 正常人体细胞中，有些细胞没有或儿基本没有分裂增殖能力；还有一些，如骨髓细胞和胃肠道上皮细胞，仍可以不断地进行快速的分裂。 有些肿瘤细胞增殖缓慢（如浆细胞瘤），另一些则增殖较快（如Burkitt’s lymphoma)。 因此，说肿瘤细胞较正常细胞增殖快，是不确切的。两者之间区别的关键在于：正常组织器官分裂增殖是处于机体正常调控之下的，而肿瘤细胞的增殖不受正常的调控机制的影响。 以肝脏为例：正常情况下只有极少量细胞处于分裂增殖状态；2/3肝组织切除后，则残存的细胞连续、快速增殖，直到回复原状（大鼠需2周）。然后增殖生长过程就停止的。 侵略性行为：正常细胞在分化或组织器官生长期间，互相之间存在某种相对的空间位置关系。如直肠粘膜上皮细胞，数小时更新一次，但它们仍排成一排。而直肠粘膜癌细胞却会向肠壁其它层内侵入或邻近的盆腔脏器。 转移：从原发部位脱落的肿瘤细胞，或在体腔内种植，或随血行或淋巴液到达另一部位，引起继发的肿瘤。

S期 G1期 G0期C 非增殖细胞群 增殖细胞群 G2期 无增殖力C 死亡 M期 组织中的细胞除了处于增殖周期的细胞还包括静止 期细胞和无增殖能力或已经分化的细胞。肿瘤组织处于增殖周期的细胞较多，这部分细胞占整个细胞群的比率，称为生长比率。增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较大，近于1，对药物最敏感，疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小0.5~0.01，对药物敏感性低，化疗效果差。而同一肿瘤早期GF值较大，疗效也较好。 G0期细胞有增殖能力但是暂时不进行分裂，当增殖周期中的细胞被药物大量杀灭的时候G0期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。G0期细胞对药物不敏感。 无增殖能力的细胞他们不再返回增殖周期，存在于正常静态组织如神经，骨骼，在肿瘤中这部分细胞少。 非增殖细胞群 增殖细胞群

杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞，烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 1.周期非特异性药物 （cell cycle non-specific agents，CCNSA) 杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞，烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 特点：剂量依赖性 作用靶点：DNA分子本身 这类药物多能与细胞中的DNA结合，阻碍其功能

100 细胞数(百分) 10 1 0.1 0.01 剂量 剂量 氮芥;丝裂霉素 烷化剂;抗癌抗生素 骨髓干细胞 淋巴瘤细胞

仅杀灭某一时相的增殖细胞 特点：给药时机依赖性 作用靶点：DNA合成所需的各种酶 2.周期特异性药物 S期:抗代谢药 M期:植物药 （cell cycle specific agents,CCSA） 仅杀灭某一时相的增殖细胞 S期:抗代谢药 M期:植物药 特点：给药时机依赖性 作用靶点：DNA合成所需的各种酶

细胞数(百分) 剂量 干扰DNA合成药 阻止有丝分裂药 周期特异性药

抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸（DNA、RNA）合成的药物 雌激素——前列腺癌;绝经期乳腺癌 直接影响DNA结构与功能的药物 影响蛋白质合成的药物 影响体内激素平衡的药物 雌激素——前列腺癌;绝经期乳腺癌 雄激素——晚期乳腺癌 二氢叶酸还原酶抑制药——甲氨蝶呤 阻止嘧啶类核苷酸生成药——5-氟尿嘧啶 阻止嘌呤类核苷酸生成药——6-巯嘌呤 抑制核苷酸还原酶的药——羟基脲 抑制DNA多聚酶的药——阿糖胞苷 破坏DNA结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素 抑制拓扑异构酶——喜树碱 1。药物的化学结构和核酸的必须物质如叶酸，飘零碱，嘧啶碱等结构相似，可通过特异性的对抗而干扰河段，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂增殖。 烷化剂分子中的烷化基团易与细胞中功能基团起烷化反应，以烷基取代功能基团的氢原子，使DNA链断裂，或使复制时煎剂配对错码，造成DNA结构和功能损害，细胞死亡。

抗恶性肿瘤药的不良反应 6.泌尿系毒性 1.骨髓抑制 7.肺脏(博来霉素) 2.消化道反应 3.脱发 8.周围N炎(长春碱) 4.心脏毒性 9.口腔炎,皮炎 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而应用过程中的不良反应广泛而严重。 5.肝脏毒性 10.听力(氮芥,顺铂)

1.根据细胞增殖动力学规律考虑 联合应用抗肿瘤药物的原则 1)招募(recruitment)作用 GF较低:先用周期非特异性药 后用周期特异性药 目前临床用的抗肿瘤药物疗效不满意，毒性大，而且易产生耐药，。在肿瘤化疗中，肿瘤细胞的多药耐药是一个主要障碍，从某种意义上说90％以上的死于肿瘤的病人都与肿瘤原发或获得性耐药有关。 肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同，作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。 临床为了提高疗效，降低毒性，延缓耐药产生，临床上常联合化疗 GF较高:先用周期特异性药 后用周期非特异性药

1.根据细胞增殖动力学规律考虑 2)同步化(synchronization)作用 如先用羟基脲,使癌C集中于G1期 然后用更生霉素或放射治疗

2. 从抗肿瘤药物的作用机制考虑 甲氨蝶呤(MTX)+6-巯嘌呤(6-MP) ↓叶酸 ↓肌苷酸→ 腺核苷酸及鸟核苷酸

3. 从药物毒性考虑 泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少

4.考虑抗瘤谱 5.给药方法 采用机体能耐受的最大剂量

小 结

思 考 题 抗肿瘤药按照生化机制的分类

谢 谢！ 叶酸拮抗剂，也叫抗叶酸剂，能够抑制二氢叶酸还原 酶（enzyme#65289;（DHFR），其为一种参与 核苷酸（nucleotides）合成的酶。当这种酶被阻断时，核苷酸就不能合成，从而破坏 DNA 复制