哮喘疾病及治疗选择 广东省中医院儿科 许尤佳 各位医生： 我是葛兰素史克公司医药代表______ 今天非常荣幸能和大家就这个话题和大家一起探讨：分为以下三个部分。 1.哮喘的危害 2.联合治疗的科学性 3.目前哮喘治疗的现状与今后哮喘治疗发展方向 广东省中医院儿科 许尤佳

支气管哮喘 是一种慢性的气道炎症 许多细胞及组分在哮喘疾病中起作用 慢性炎症导致气道高反应的增加，伴随反复的喘息，咳嗽及呼吸困难 分布广泛的，易变的，经常是可逆的气流受限 给出哮喘定义，关键在于着重强调哮喘是一种慢性的气道炎症，而且存在气流受限，为使用联合治疗提供疾病的理论依据。 Kardos ERS 2003

哮喘症状 气道炎症 气道高反应 气道重塑 哮喘症状是“冰山的一角” 平时我们所看到患者哮喘症状，只是哮喘疾病的这座冰山露出水面的那一小部分。水面下的部分才是哮喘真正的病因，更大更危险。所以，哮喘治疗不能仅对症，更要对因。 气道重塑

严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度 气道重塑: 轻度哮喘也会发生气道重塑 30 p<0.003 p<0.01 25 上皮下层厚度 (µm) 20 # p<0.001, 健康者vs哮喘病人. 15 10 5 # 由于哮喘是慢性的气道炎症，慢性炎症导致气道高反应的增加，伴随反复的喘息，咳嗽及呼吸困难。同时会发生气道重塑，这个试验的研究结果表明，在轻度哮喘患者，气道上皮下层会发生增厚，气道重塑就会发生，随着严重度的增加气道重塑也越严重。由于气道重塑不完全可逆，所以，吸入激素控制哮喘炎症要越早越好。 严重 (n=6) 中度 (n=14) 轻度 (n=14) 健康者 (n=8) 严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度 Chetta et al. Chest. 1997; 111:852-857.

哮喘的控制差对生长发育有很大影响 0.5 好 vs 差 p=0.003 好 vs 中等 p=0.004 中等 vs 差 Not significant -0.5 生长速率平均差SD (‘Z’) score -1.5 人们对吸入激素治疗哮喘对儿童生长发育顾虑很大，生怕会影响自己孩子的生长发育。事实上， 在1992年由Ninan and Russel教授进行的一项研究显示，哮喘控制的好坏会直接影响患者的生长发育。该试验的结果如图，可以明确看到，在没有使用吸入激素治疗哮喘以前，哮喘控制差的患者与哮喘控制好的患者相比，哮喘控制差将严重影响患者的生长发育。因此，对于患有哮喘的青少年，是哮喘这种疾病极大影响了哮喘患者生长发育。而非吸入激素。 Data = Mean with 95% CI -2.5 好 中等 差 在开始使用吸入激素以前哮喘控制的状况 Ninan and Russel, Arch. Dis. Child, 1992

哮喘死亡与疾病严重度的关系 严重哮喘 轻度哮喘 36% 33% 中度哮喘 31% 哮喘患者会不会死？上图可以看到在1992年Robertson教授（澳大利亚）作的一项为期3年的，年龄小于20岁的哮喘患者中，对因哮喘而死亡的病例研究结果表明：在因哮喘而死亡的患者中(N=51)，哮喘各个疾病分级的所占的比例相近，也就是说，因哮喘而死亡的患者，与哮喘疾病的严重度没有直接相关性，不是说重度的哮喘患者占死亡人数比例就大，轻度患者占比例就小。我们发现轻度哮喘患者与重度哮喘患者占因哮喘而死亡的患者总数的比例是一样的。因此轻度哮喘不应该被忽视，应及早救治。 中度哮喘 31% Robertson, Pediatr Pulmonol, 1992

中国哮喘疾病死亡率最高： 在中国，每100，000位哮喘患者中有36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。 新近由GINA出版的“全球哮喘疾病负担”的报告中指出中国的哮喘患者死亡率极高，约每100,000位哮喘患者中有36.7位患者会因哮喘死亡，而加拿大仅为1.6位哮喘患者。另外，中国农村地区哮喘患者死亡率是城市的2倍。 在中国，每100，000位哮喘患者中有36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。 “Global Burden of Asthma”, Masoli M et al. Global Initiative for Asthma (GINA), 2004

哮喘的治疗选择 既然哮喘的危害很大，下面我们来谈谈，哮喘治疗方面的问题。如何选择哮喘的治疗药物。

全面控制哮喘 加吸入长效 ß2激动剂 低剂量吸入激素 传统认为： 加倍剂量吸入激素 加缓释茶碱 GINA2002 加抗白三烯药物 GINA2002推荐ICS联合LABA治疗哮喘，为什么要ICS+LABA联合治疗哮喘呢？ 加吸入长效 ß2激动剂

哮喘症状 气道炎症 气道高反应 气道重塑 哮喘症状是“冰山的一角” 平时我们所看到患者哮喘症状，只是哮喘疾病的这座冰山露出水面的那一小部分。水面下的部分才是哮喘真正的病因，更大更危险。所以，哮喘治疗不能仅对症，更要对因。 气道重塑

长效β2-激动剂和吸入激素 (ICS+LABA)治疗的合理性 平滑肌 功能障碍 气道炎症 支气管狭窄 气道高反应性 增生 炎症介质释放 气道重塑 炎症细胞的浸润/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚 通过哮喘病理圈可以认识到，哮喘的两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍。 气道炎症会引起：气道的炎症细胞的浸润/活化；气道粘膜水肿；上皮细胞的增殖；上皮损伤； 平滑肌功能障碍导致：基底膜增厚支气管狭窄；气道高反应性；增生；炎症介质释放 在这两大病因共同作用下，发生气道重塑，进而引起哮喘症状及加重。而氟替卡松联合沙美特罗可直接针对哮喘两大病因进行治疗。 症状/哮喘加重 Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002

舒利迭 哮喘的治疗历史 肾上腺萃取物 1900 髓质 皮质 氢化可的松 肾上腺素 异丙肾上腺素 BDP 沙丁胺醇 BUD 沙美特罗 1999 舒利迭 髓质 皮质 肾上腺素 氢化可的松 1904 1940 1970 1980 1990 异丙肾上腺素 BDP 沙丁胺醇 BUD 沙美特罗 FP （丙酸氟替卡松） Barnes, 1999

舒利迭™：世界上第一个复方制剂产品 准纳器™ 吸入激素--丙酸氟替卡松 长效2受体激动剂-沙美特罗 COSCH2F C=0 OCOC2H5 HO OCOC2H5 C=0 COSCH2F O CH3 F O H C H 2 O H H O C H C H N H CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 CH2 2 长效2受体激动剂-沙美特罗

舒利迭 达到和维持哮喘完全控制的 最有效、简单的选择

哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 严重度 每日控制用药 其他选择方案 Step3 中度持续 每日控制用药 吸入激素(200-1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 其他选择方案 吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上缓释茶碱 或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上口服长效2受体激动剂 或吸入高剂量激素(>1000g BDP或等剂量) 或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上白三烯调节剂

哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 严重度 每日控制用药 其他选择方案 Step4 重度持续 每日控制用药 吸入激素(>1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 根据病情需要，加用以下一种或几种药物： 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2受体激动剂 口服激素 其他选择方案

产品定位 对哮喘控制不佳的患者， 舒利迭 是达到和维持哮喘完全控制 最有效、最简单的药物

氟替卡松与沙美特罗具有 分子水平及受体水平的协同作用 丙酸氟替卡松 沙美特罗 无活性激素受体 预激活 b2受体蛋白合成 抗炎作用 与转录因子作用 活性 氟替卡松联合沙美特罗治疗哮喘存在分子水平及受体水平的协同作用。 强调：联合治疗可以减少和降低2 -受体对2-受体激动剂的脱敏和耐受及减少激素用量。 丙酸氟替卡松与沙美特罗在分子水平的协同作用可用这个示意图解释： 首先丙酸氟替卡松具有高脂溶性，可以穿透细胞膜，与细胞浆内的糖皮质激素受体结合，使激素受体活化，形成激素-受体复合物，然后两个激素-受体复合物形成二聚体，穿透细胞核的核膜，进入细胞核，与核内DNA上的糖皮质激素反应基因作用，产生激素的抗炎作用，同时还可以通过基因转录增加B2受体蛋白的合成，从而增加B2受体数量，提高B2受体激动剂的疗效。活化的激素-受体复合物还可以直接与细胞浆内的转录因子作用，也可产生抗炎作用。 长效B2激动剂沙美特罗与细胞膜内的B2受体结合，可以产生支气管扩张作用，同时它可以通过B2受体产生一系列化学级联反应，作用于胞浆内的糖皮质激素受体，使糖皮质激素受体提前磷酸化，处于预激活状态，使其对氟替卡松更敏感，从而提高了氟替卡松的抗炎活性，即使低剂量氟替卡松就可以产生高剂量时的抗炎活性。 因此氟替卡松可以对B2受体产生作用，而沙美特罗也对糖皮质激素受体可产生作用，两者相互协同，相互促进，产生1+1>2的生物效应。 吸入糖皮质激素：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2 -受体的脱敏和耐受。 长效2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。 Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002

激素与2受体激动剂之间的相互作用 激素 抗炎作用 2-受体激动剂 支气管扩张作用 激素对2-受体的作用  2-激动剂对激素受体的作用 Barnes Nice 2001

激素增加呼吸道粘膜ß2-受体数量 * ß2-受体密度 基线 BDP *p<0.04 0.40 0.30 0.20 0.10 Slide 8 - Intranasal BDP for 3 days increases the number of mucosal ß2-receptors. CS increase ß2-receptor synthesis in vivo at clinical doses by activating the ß2-receptor gene. 0.10 基线 BDP 100µg  3天 *p<0.04 Baraniuk et al 1997

激素减少 ß2-受体功能下调 * * p < 0.05 淋巴细胞中 ß2-受体密度 基线 对照 强的松 50mg 沙丁胺醇 0.4 0.3 淋巴细胞中 ß2-受体密度 0.2 Slide 9 - Exposure of patients to high doses of salbutamol down-regulates ß2-receptors on circulating lymphocytes. Systemic steroid prevents the down regulation and increases the number of cellular ß2-receptors. 0.1 基线 对照 强的松 50mg * p < 0.05 Tan et al 1997

沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位 细胞核 Slide 10 - In control cells, the glucocorticoid receptor is located largely in the cytoplasm. Corticosteroids, like FP, binds to the receptor and the active complex translocates into the nucleus. Salmeterol, which alone has little effect, increases the translocation of the glucocorticoid receptor. 对照 Salmeterol FP Salmeterol + FP Rudiger et al, 2000

沙美特罗增加激素受体的向核内移位 单用FP FP + Salmeterol Rudiger et al, 2000 Slide 11 - Under the influence of FP the glucocorticoid receptor is detected in the nucleus of the cell. In the presence of salmeterol and FP, the degree of translocation to the nucleus is increased. 单用FP FP + Salmeterol Rudiger et al, 2000

沙美特罗对呼吸道粘膜的保护作用 Control Salmeterol Dowling et al. Am J Respir Crit Care Med.1997;155:327-336.

沙美特罗/吸入激素联合治疗3个月减少血管生成 正常人 哮喘病人 ICS + Salmeterol (50µg b.d.) 540 p=0.004 ICS + FP (100µg b.d.) 520 500 480 Blood vessels/mm2 lamina propria 460 Slide 31 - Asthmatic patients show evidence of ongoing angiogenesis (remodelling) in the airway. Combination of salmeterol and inhaled steroids reduces the degree of angiogenesis whereas steroids alone have no effect. 440 420 p=0.04 400 前 后 前 后 Orsida et al, 2000

吸入激素与长效2激动剂的协同作用 吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节 吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用 吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量

和基础值比较清晨 PEF变化均值 (L/min) 长效β2-激动剂和吸入激素联用：协同作用 舒利迭(沙美特罗/氟替卡松) 50/100 沙美特罗 C = A + B 或 C > A + B ? 70 FP 100 安慰剂 60 50 40 C 30 和基础值比较清晨 PEF变化均值 (L/min) 20 10 A B 由于氟替卡松联合沙美特罗可直接针对哮喘两大病因，而且存在分子水平及受体水平的协同作用，在临床表现上有着1+1>2的临床疗效。 -10 -20 -30 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 天 Kavuru et al. J Allergy Clin Immunol 2000

沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性 多中心、随机、双盲研究 352名12岁的轻中度哮喘患者(46%吸入激素) 以沙美特罗50 g bid (n=176)或安慰剂治疗(n=176)1年 用药后12小时AUCBL来评价支气管扩张作用 AUCBL, 基线水平上系列FEV1曲线的时间曲线下面积; FEV1 =用力呼气一秒量 Kemp et al. J Allergy Clin Immunol 1999

治疗期平均12小时的FEV1 AUCBL (L•hours) 沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性 沙美特罗 50 g bid 安慰剂 6 5 4 治疗期平均12小时的FEV1 AUCBL (L•hours) 3 2 1 Day 1 Week 48 AUCBL, 扣除在FEV1曲线下面积的基线下面积 FEV1, 用力呼气一秒量 Kemp et al. J Allergy Clin Immunol 1999

沙美特罗并未掩盖急性加重的发现 急性加重率 (% 患者) 17% 15% 40 30 NS 20 10 沙美特罗 (n=266) 沙美特罗 (n=266) 安慰剂(n=271) Anderson et al. Am J Respir Crit Care Med 1998

总结: 沙美特罗对于哮喘的长期治疗具有较好的安全性 长期应用沙美特罗治疗，不会出现临床意义支气管保护作用的耐受 不关是否应用吸入激素和 2 受体的基因型，沙美特罗不会导致机体对沙丁胺醇的耐受 停止应用沙美特罗后不会增加支气管高反应性 长期应用沙美特罗治疗期间未发现心血管耐受性问题

总结: 沙美特罗对于哮喘的长期治疗具有较好的安全性 应用ICS者加用沙美特罗(与增加ICS剂量比较)都不会导致任何严重度的急性加重次数增加 沙美特罗可减少ICS量而不增加急性加重的危险及口服激素的应用

沙美特罗的剂量： 轻、中度哮喘 50g BID 重度哮喘 100 g BID 2001 临床药理学（第二版） 人民卫生出版社 主编：李家泰 第1123页 2003 药理学前沿（哮喘和COPD的新概念及新药） 科学出版社 主编：谢强敏 主审：卞如濂 第103页 2003 实用临床治疗药典 辽宁科学技术出版社 主审：裘法祖 钟南山 伍汉文 第330 2002 现代临床药物学 人民卫生出版社 主编：李大魁 汤光 第588页

舒利迭®临床安全性 丙酸氟替卡松已累积应用超过1600万病人年 (统计截至2002年2月28日) 沙美特罗已累积应用超过1840万病人年 (统计截至2002年4月) 截止目前，30个国家已上市舒利迭®准纳器，已累积应用超过880万病人年，未出现新的不良事件或安全性问题 大量临床应用表明两种药物均具良好耐受性 临床实验亦证明同时应用两药不会增加不良反应 心血管方面的安全性 心电图监测：与沙美特罗或安慰剂相比，舒利迭®并不增加患者心血管方面的危险 念珠菌病 舒利迭®所致的口腔念珠菌感染发生率低(2%)，且与剂量无关 Data on file. GSK (China)

展望 吸入激素 LABA 吸入激素与吸入长效2受体激动剂联合治疗是今后15年哮喘的最佳治疗方案 Peter Barnes

哮喘的治疗选择----2002GINA 推荐吸入激素+长效β2激动剂治疗哮喘 吸入激素联合长效β2激动剂(ICS+LABA)针对哮喘两大病因进行治疗，可以发挥协同作用，疗效更好，而且减少激素用量，降低长效β2激动剂的耐受。 把沙美特罗和丙酸氟替卡松放在一个吸入装置可方便病人使用，提高用药依从性。 由于以同一装置同时吸入，药物可等比均匀的沉积在气道，更能发挥两者的协同效果，从而提高其药物疗效。 小结： 所以2002GINA推荐吸入激素+长效2激动剂治疗哮喘 哮喘应对症治疗，氟替卡松联合沙美特罗，也就是舒利迭可直接针对哮喘两大病因进行治疗。 而且临床试验研究表明氟替卡松联合沙美特罗治疗哮喘存在分子水平及受体水平的协同作用。 正因为如此，舒利迭(氟替卡松联合沙美特罗)治疗哮喘在临床表现上有着1+1>2的临床疗效。 一个装置吸入吸入激素+长效β2激动剂 与用2个装置分别吸入相比，可以方便患者，提高疗效。

联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位 重度持续 轻度间歇 中度持续 轻度持续 按需使用速效2激动剂 复方制剂(舒利迭) 吸入激素 GINA2002 吸入激素 复方制剂(舒利迭) 吸入激素 2004年儿童哮喘防治常规 K Rabe Nice 2001

现状与目标有多远？ 5% *基于AIRE（欧洲哮喘调查与现状） % 患者 (n=2,803) 50 40 30 20 10 目前欧洲达到哮喘完全控制* 50 40 % 患者 30 20 5% (n=2,803) 10 *基于AIRE（欧洲哮喘调查与现状） Rabe et al Eur Respir J 2000; 2. Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004

GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) 获得哮喘的最佳控制 一个里程碑的试验 这将是一场哮喘治疗管理的革命! 将带给患者“一个没有哮喘的生活”。

GOAL: 在中国，亚太地区和世界的影响 获得哮喘的最佳控制(GOAL) 研究 由GINA设立进行 来自6大洲，44个国家，共3,421名哮喘(轻度，中度和重度）未得到控制的患者入组了此项具有里程碑意义的研究 7.8% 的入组患者来自中国，是入组患者最多的国家 研究包括了各严重的哮喘患者：从未使用过激素的，使用低剂量吸入激素的，使用中等剂量吸入激素的 研究为期一年，采用多中心，分层,随机，双盲，平行对照的试验设计 Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004 Data on file GSK 2004

GOAL研究设计---病人分层与用药 起始用量 第1层 (S1) : 没有用过激素的 第2层 (S2) : 每天吸入≤500µg BDP 或等效剂量其它激素的 第3层 (S3) : 每天吸入>500 - ≤1000µg BDP 或等效剂量其它激素的 Seretide 50/100 bid or FP 100 bid Seretide 50/100 bid or FP 100 bid Seretide 50/250 bid or FP 250 bid BDP = 丙酸倍氯米松 GOAL Study

GOAL试验中对哮喘全面控制的定义 全面控制 良好控制 每周* 2个以上参数: 所有参数: 无 日间症状  2 天 分数 >1 ≥80% 预计值，每天 无因不良反应而被迫改变治疗方案 所有参数: 全面控制  2 天 分数 >1  2 天 &  4 次 80% 预计值，每天 无 良好控制 2个以上参数: 日间症状 急救 β2-激动剂使用 清晨PEF 夜间憋醒 哮喘加重 急诊就医 与治疗相关的不良反应 每周* Patients assessed for asthma control during the last 8 weeks of a 12 week treatment period. Patients considered “Well/Totally controlled” if their asthma achieved these criteria on at least 7 of the last 8 weeks. GOAL Study

无论哮喘严重度如何，舒利迭达到哮喘完全控制的患者数要显著多于单用吸入激素 舒利迭 第2阶段 60 舒利迭 第1阶段 50%* 44%* FP 第2阶段 40% FP 第1阶段 40 %患者 达到哮喘完全控制 28% 29%* 20 16% *p<0.001 舒利迭 vs FP 未使用过激素 低剂量 吸入激素 中等剂量 吸入激素 Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004 使用舒利迭，可以使多达50%的患者达到哮喘完全控制

达到哮喘完全控制需要多久？ 使用舒利迭更早达到完全控制 达到控制的可能性 氟替卡松 1.0 0.8 0.6 41周 20周 0.4 0.2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 在 1 – 52周内，首次达到哮喘全面控制的时间 低剂量吸入激素 (S2) GOAL Study

达到同样比例的哮喘良好控制， 舒利迭使用激素的量更低 氟替卡松 500 舒利迭 500 % 第一阶段达到哮 喘良好控制病人 氟替卡松 250 舒利迭 250 80 氟替卡松 100 舒利迭 100 60 40 20 未用激素 (S1) 低剂量吸入激素 (S2) 中等剂量吸入激素 (S3) GOAL Study

达到哮喘的完全控制 在持续的治疗下达到哮喘完全控制的患者继续增加 周 所有病人 % 每周得到控制的患者 舒利迭 氟替卡松 100 80 60 40 20 -4 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 周 GOAL Study 所有病人

GOAL小结 在持续的治疗下达到哮喘完全控制的患者继续增加 达到哮喘完全控制的最好选择是使用舒利迭，而非单用 吸入激素（氟替卡松） 使用舒利迭比单用吸入激素（氟替卡松）、达到持续哮 喘控制的病人更多 - 更低的吸入激素的剂量 - 更早 在持续的治疗下达到哮喘完全控制的患者继续增加

准纳器内部结构图

精确的计数窗，病人易掌握

坚韧的药囊及密封带防止药囊破裂及受潮 当推动滑动杆时密封带与药囊自动分开

准纳器使用简单、方便 打开 用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上。 向外推动拇指直至完全 打开。 推开 1 2 3 打开 用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上。 向外推动拇指直至完全 打开。 推开 握住准纳器使得吸嘴对 着自己。向外推滑动杆 --直至发出咔哒声。表 明准纳器已做好吸药的 准备 吸入 将吸嘴放入口中。由准纳器，深深地平稳地吸入药物。切勿从鼻吸入。将准纳器从口中拿出。 继续屏气约10秒钟，关闭准纳器

产品定位 对哮喘控制不佳的患者， 舒利迭 是达到和维持哮喘完全控制 最有效、最简单的药物

达到和维持哮喘完全控制的 最有效、简单的药物 How 应该怎样处方舒利迭 病人类型1：已经使用普米克等吸入激素但没有得到控制 病人类型2：新诊断的中至重度哮喘患者 病人类型3：仅使用SABA或茶碱，未被控制的患者 儿科哮喘患者舒利迭50/100，一天两次 切记告诉患者如何使用准纳器－－－早晚一次，就象刷牙的简单！ 舒利迭50/250, 一天两次 达到和维持哮喘完全控制的 最有效、简单的药物