Safety and Risk Management 上市后安全性监测 制药企业对患者用药安全的责任 王汝静, MD, FACC, FRCP 药品安全部门总监 罗氏药品开发中国中心 2008年4月 Safety and Risk Management 1

主要内容 上市前安全性评价的局限性 上市后安全性监测 药物警戒计划和风险管理计划 为何需要上市后安全性监测? 什么是上市后安全性监测？如何进行? 何时进行? 药物警戒计划和风险管理计划 怎样处理上市后安全性监测中发现的信息?

制药企业全程监测从药品研发到上市后的整个生命周期 临床前 细胞 动物 毒理 研究 I期 人体用药 安全 PK PD DDI II期 安全 剂量 范围 III期 安全性 有效性 上市批准 上市后安全性监测 安全性评价

上市前安全性评价的局限性 双盲、随机, 安慰剂对照的研究可以确定安全特性，但由于以下原因只能发现有限的信息： 年龄局限：通常没有儿童、老年人、妊娠和哺乳妇女 受试患者很少有伴随疾病及合并用药 受试者人数通常为 5,000-10,000，不能发现罕见 (<1/1000) 的不良反应 通常随访到1年 富有经验的研究者给予最理想的医学指导，患者知情及大学附属医院参与

药品风险的来源 不同的问题，应给予相应的解决方法。 已知风险 用药错误 药品缺陷 仿冒制品 可预防的AEs 无法避免的 可避免的 其他的不确定因素 潜在的、未知的风险 缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。 损伤或死亡 不同的问题，应给予相应的解决方法。 James Nickas, Pharm.D Genentech

上市后安全性监测 制药公司的首要责任是与法规部门密切合作，对真实生活中应用的药品进行安全性监测： 未经选择的用药人群 (年龄, 性别, 疾病, 药物使用) 广泛的市场用药人群 (数百万病人) 长期用药治疗 (终身治疗) 药物滥用和误用，药物过量，未按说明书用药及药物治疗错误

自发报告的不良事件(AE) 不良事件：患者或临床研究受试者应用药物治疗后出现的任何不良的医学情况，该事件与治疗不一定有因果关系 － ICH 定义 医务工作者和病人会在使用药物后报告不良事件；公司及法规部门要提供一个简便易行的方式收集自发报告的不良事件 自发报告的不良事件数据反映了一个国家对患者用药安全监测的严格性

自发报告的不良事件 医学评价困难 数据不完整和无法核实 口头/书面报告 消费者/医务工作者 混淆因素 只有报告比率 对于发现严重的、罕见的不良反应具有特殊价值

美国 FDA AERS 报告（按年） While the type is too small to read, the overall message is clear: report numbers are increasing

不良事件的医学评价 (1) 收集所有确定不良事件报告：可确认的病人，报告人, 怀疑的药物和不良事件 严重不良事件判断：死亡或危及生命，新住院/住院时间延长，永久/显著的功能丧失，先天异常/出生缺陷，和/或 有重要医学意义/需要干预治疗 因果关系判断: － 合理时间顺序 － 停用某药物后症状减轻或消失,再次给药时再次出现相同事件 － 与药物药理学作用一致，体外或动物实验中发现类似毒性,同类产品出现类似不良反应 － 没有混淆因素或其它可解释此事件的病因

不良事件的医学评价 (2) 预期性：在药品说明书中列出的与药品相关的不良反应 法规要求上市后安全性监测： － 单个快速报告-15天内报告严重的非预期的药物不良反应 (SUSAR) －定期的药品安全更新报告 (PSUR提供汇总审阅):自发报告的、临床研究和文献报告的不良事件列表及分析，临床研究安全调查报告，文献回顾和任何与药品安全相关的发现

安全信号检测 安全信号：潜在的新的安全信息 评价个例SUSAR (严重的非预期的不良反应)，以发现严重的、罕见的不良反应或比药品说明书中列出的事件更特定/频发/严重的不良反应 总体评价病例报告： 因果关系 (开始服药至事件出现的时间，与药物剂量的关系，停药后事件是否减轻或消失及再次用药后事件是否再次出现) ，易感人群 (患者特征) 和严重性 (结果) 不良事件的报告比率 (不良事件报告的总数/根据销售量或处方量估计的使用此药物的患者总数) 比自然生病或说明书中列出的事件发生率更频繁 数据挖掘是从大量数据中挖掘出未知、有价值的模式或规律等知识的复杂过程

药物安全监测实例 西立伐他汀(Cerivastatin)撤市 FDA审阅了cerivastatin的汇总报告，确认有34例致死性横纹肌溶解症与药物相关。 在参考处方数据和审阅了其它他汀类药物的相似报告的基础上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他已上市的他汀类产品发生率为 <1个/百万病人 和FDA商讨之后，拜耳于2001年在全球主动将cerivastatin撤市。 Staffa et al. NJEM 2002:346:539-40

安全信号的进一步评价 上市后安全性监测：是药物警戒计划的第一要素 (其它2个要素是药物流行病学和安全性研究) 药物流行病学研究：应用大量的数据库评价与使用此药物相关的不良事件的发生率 安全性研究：用以阐明作用的机制，确定随机对照的临床研究设计的临床前研究

万络(Vioxx)撤市 万络(罗非考昔)用于治疗关节炎和急性疼痛于1999年在美国首次上市，在2003年全球80多个国家销售额25亿美金 2000年VIGOR证明与萘普生相比，万络胃肠道毒性较少，但心血管事件风险增加，并列入药品说明书中 2004年, 来自随机、安慰剂对照的临床试验APPROVe (万络25 mg vs. 安慰剂) 3年的数据显示医学证实的心血管事件（例如心脏病发作和中风）的相关风险在服用万络的18月后开始增加; 9月30日，Merck公司宣布自愿将万络在全球撤出市场

APPROVe研究结果 RR = 1.92 , p = 0.008) (1.19 , 3.11)

怎样处理新的安全信息 风险管理计划办法(RMP)：第一部分是药物警戒计划, 描述了怎样处理新的安全信息的路标 风险管理计划 (RMP)： 第二部分是风险最小化行动计划 (RMA), 概述了根据新的安全信息的临床意义而采取的风险最小化行动计划 所有药品都有副作用，因此上市后应按照药品说明书安全地使用。 RMP是现在递交新药申请资料中的必需文件

风险最小化行动计划(RMA) 常规的RMA：通过药品说明书、包装和患者须知等提醒安全用药 其他RMA： 对处方医生和患者进行教育学习 对药品特别包装和限量 必须有处方医师证书及患者同意书的指导性用药 仅限于医院、专家处方，并必须有化验结果 应持续监查RMA，如有必要可以修订RMA 处方/AE资料，调查， 药物流行病学研究

如何准备一份RMP? 全球指南 被国际上广泛接受的ICH E2E 美国指南 FDA 公布了3份指导性文件：上市前药物的风险评估、特别的RMA行动计划、批准上市后的药物安全监测和药物流行病学 欧洲指南 欧盟要求药品申报必须提供RMP，并已公布了 EU-RMP的模板。 FDA Risk Minimisation Action Plan (MAP) initiative, whilst broadly based on ICH E2E, does appear to impose some US-specific requirements around document format and there is a strong emphasis on safety risks in the peri-approval period. EU draft guidance was circulated for comment by the industry in October 2005 and input by AZ was provided. Comments were submitted on 18th October 2005 and a response from the EMEA is awaited. Other National Requirements: Some national authorities (e.g. Netherlands, UK) have already requested PRMPs for some products and have indicated that, in the absence of any formal regulatory guidance, these should be presented in ICH E2E format. JAPAN – Not yet any formal guidance or requirements from the MHLW in Japan but there has recently been an indication that the MHLW are considering what their requirements will be. Since Japan are a member of ICH, this is likely to be in line with ICH E2E but may have show some national variation (c.f. US and EMEA interpretations of ICH E2E)

制药公司与政府法规部门的通力合作 制药公司应充分掌握产品知识 (公司拥有一个由科学家和医师组成的全功能性的团队)。 因为政府法规部门可以审评每个公司的全部安全数据（包括未公开和机密的信息），所以法规部门可以对RMP提供一个关键性的审查。 为了保护患者的生命安全，政府法规部门和制药公司应密切合作。

RMP 需要一个团队协同工作

RMP实例：Thalidomide 沙利度胺 (1) System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (S.T.E.P.S): 是针对Thalidomide的一系列安全性措施。在Thalidomide所有药品标签上注明患者教育和安全处方要求，即 “所有处方医生、药师和已登记患者，在处方服用Thalomid时必须严格遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有项目”。 公司从FDA、医疗机构和患者处得到信息反馈后，制定了一个限制性处方的计划来防止孕期服用，因为已知孕期服用Thalidomide 会导致出生缺陷（海豹肢症）。

S.T.E.P.S. (2) 处方医师和注册药剂师都收到教育资料 所有患者都能从宣教材料和处方医师处得到安全信息的咨询，并在服药前签下知情同意书，同时不能将药品分与他人服用 所有女性患者在处方前必须做妊娠测试，此后定期复查(男女都应避孕) 进行患者调查，发现有任何胎儿致畸可能，应告知FDA 药品包装上的警示清楚鲜明 处方量仅限28天，无自动续方

结论 制药公司有道德上和法律的责任在整个产品生命周期中保护患者安全 现在全球范围内的法规机构要求提供RMP，以明确概述新药的安全数据或安全说明书，药物警戒计划和风险最小化行动计划 上市后安全监测是药物警戒计划的基础. 是制药企业对患者用药安全的责任

让我们携手合作，保护患者生命安全！

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