医学免疫学 Medical Immunology

推动现代生命科学前进的三架马车 分子生物学（Molecular Biology） 免疫学（Immunology） 细胞生物学（Cell Biology）

第一章 免疫学发展简史与展望 第一节 免疫学简介

免疫学是研究宿主免疫系统识别并消除有害生物及其成分的应答过程及机制的科学 免疫学(immunology) 拉丁原文 immunis exception from charges 免除税赋、免除疫患 — 引申而来 免疫学（Immunology）是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病治病的目的。 免疫学是研究宿主免疫系统识别并消除有害生物及其成分的应答过程及机制的科学

分类： 基础免疫学 研究免疫系统的组织结构 生理功能 信号传导及其调节等 临床免疫学 应用免疫学理论与技术 研究疾病的机制、诊断、治疗和预防

现代研究认为人体内存在一个负责免疫功能的 完整解剖系统—免疫系统 一、免疫系统的基本功能： 1、免疫防御 (immunological defence) 排斥外源性抗原异物的功能 2、免疫自稳 (immunological homeostasis) 识别和清除自身衰老残损的组织细胞和自身变性原 3、免疫监视 (immunological surveillance) 杀伤和清除异常突变细胞的能力 3、免疫耐受 ：自身耐受、外来应答 4、免疫调节：调节机体整体功能，调节免疫系统功能

宿主体内的免疫系统识别和清除

二、免疫应答的特点 免疫功能是由免疫系统完成的的，免疫系统是由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成。 免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答，使之清除。 免疫系统产生的免疫应答过高或过低，均为异常。

固有免疫应答（innate immune response）1.组成 （1）屏障结构 皮肤和粘膜屏障，血脑屏障，胎盘屏障 （2）吞噬细胞 吞噬、分解生物大分子，杀灭病原体。 （3）正常组织和体液中的杀菌物质 抗体、补体、溶菌酶等

2. 特征 （1）出生时即具有，遗传获得 （2）反应迅速，针对范围广，也称非特异性免疫。

适应性免疫应答（adaptive immune response） （特异性免疫） 1. 组成 （1） 体液免疫 B细胞介导 （2） 细胞免疫 T细胞介导

2. 特征 （1）个体出生后，由于接触抗原而获得。 （2）针对性强（特异性强），也称特异性免疫。 （3）有多样性、记忆性、耐受性和自限性。

固有免疫应答

巨噬细胞、NK细胞——非特异性杀伤 细胞因子（Cytokines）——导致炎症细胞渗出——引起炎症

适应性免疫应答 T、B淋巴细胞被抗原活化 抗原是指一组能被T或B细胞识别的有机物质，包括多肽、寡糖及脂质酸等小分子。T、B细胞通过TCR、BCR的识别有严格的特异性。 T、B细胞的克隆扩增及分化 B细胞通过BCR识别和结合抗原而活化，在B细胞生长因子作用下，进行克隆扩增。TCR需与APC处理过的抗原多肽结合，在T细胞生长因子作用下进行克隆扩增。

第二节 免疫学发展简史

一、 经验免疫学时期 我国11世纪开始接种人痘 18世纪后叶，Jenner发明牛痘，19世纪欧洲推广 医治天花 一、 经验免疫学时期 医治天花 （唐开元年间，公元731～741年） 我国11世纪开始接种人痘 18世纪后叶，Jenner发明牛痘，19世纪欧洲推广

二、科学免疫时期 病原菌的发现和疫苗使用的推广 Pasteur观察到细菌、发明培养基、制备疫苗；Koch提出病原菌致病的概念 抗体的发现、应用及细胞免疫的研究 法兰西的英雄巴斯德 　　“告诉你使我达到目标的奥秘吧，我的唯一力量就是我的坚持精神。” 　　巴斯德的这句话给他的一生做了最好的总结。也正因为有了这种坚持精神，巴斯德的科学之旅硕果累累。作为近代微生物学的奠基人的路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822－1895），一生进行了多项探索性的研究，取得了重大成果，是19世纪最有成就的科学家之一。他于1843年发表的两篇论文——“双晶现象研究”和“结晶形态”，开创了对物质光学性质的研究。1856年至1860年，他提出了以微生物代谢活动为基础的发酵本质新理论，1857年发表的“关于乳酸发酵的记录”是微生物学界公认的经典论文。1880年后又成功地研制出鸡霍乱疫苗、狂犬病疫苗等多种疫苗其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。由于巴斯德的开创性研究工作，他甚至还成功地挽救了法国处于困境中的酿酒业、养蚕业和畜牧业。 　　人贵有志 　　巴斯德于1822年12月27日，生于法国多尔镇的一个普通工人家庭。巴斯德的祖上世代都是农奴。他的父亲原是一个没有受过教育的士兵，复员后在一家制革厂当制革匠。母亲虽然也没有受过教育，但她是一位勤劳而富于思想的女人。巴斯德的父母痛感自己小时侯家境贫困、无力上学之苦，决心要让儿子接受教育，培养他成为一个有用的人。他们节衣缩食甚至不惜举债让巴斯德上完小学后又支持他到巴黎上中学。在父母的熏陶和教育下，巴斯德养成了勤奋学习和工作的习惯，他上小学时的成绩虽不优秀，但日益显现出一种难能可贵的品质，即他对学习和工作具有一股韧劲，有耐心，有毅力。 　　少年时代的巴斯德曾认为词典中最重要的3个词是“意志”、“工作”和“成功”，并立志要在这3块基石上建立起成功的金字塔。他在给妹妹们的一封信中说，“立志是一件很重要的事情，因为行动和工作总是紧随着意志的，而工作差不多总是由成功作伴的。这三者，工作、意志和成功，使人们不虚度—生。” 　　后来，法国大化学家杜马的学术演讲，激起了巴斯德从事科学研究的热情。1843年，他以第4名的优异成绩考入巴黎高等师范学院，攻读化学。在校期间，巴斯德虽曾半工半读，每天两小时外出任教，但他以少有的勤奋，出色地完成了各门学习课程。尤其是他的实验能力出类拔萃，并崭露头角。巴斯德读了德拉福斯教授的结晶学著作后，对结晶学特别感兴趣，决心在这门新兴学科中作进一步研究。有关结晶学的实验如提炼纯磷，是一件既费力气又花时间的麻烦事，许多同学都视若畏途。巴斯德却很有耐心，他买了一堆骨头，把它们烧成灰，再经过一系列繁杂的处理，终于得到60克纯磷。这件事在同学中产生了很大反响，大家都十分钦佩巴斯德顽强的毅力。 　　勤奋出天才。毕业后不久，巴斯德就在酒石酸结晶的研究中表现出卓越的实验观察才能，他勇敢地推翻了当时的化学权威对酒石酸结晶体的已有见解，得出了酒石酸同质异构的结论，此后又成功地制取了左旋酸。这是一项重大成就，它开创了对物质光学性质的研究。巴斯德的成就引起了法国科学界的重视，他也由此担任了斯特拉斯堡大学的化学教授。 　　挽救法国的酿酒业 　　1856年夏天，巴斯德在里尔城大学任教时，应一些酒厂主的要求，帮助他们解决酒变酸的问题。 　　用甜菜糖制酒是里尔重要的地方工业，但当时在制酒过程中却经常发生一件怪事：本来香醇芬芳的酒突然都变成了一种带酸牛奶味的东西，酒厂老板们因此蒙受了巨大损失。于是，他们请大名鼎鼎的化学家巴斯德帮助解决这个问题。 　　巴斯德明知这是一个难题，但他没有推辞，立即开始了工作。他每天到一家工厂去调查研究，并在显微镜下一次又一次的仔细观察发酵过程对变酸和未变酸的酒反复进行比较得出了一个重要结论：发酵的真正原因是一种肉眼看不见的生物——微生物在起作用。不同种类的微生物所产生的酒质各不相同，酒变酸实际上是一种灰白色的杆状微生物作祟的结果。巴斯德把这种微生物称为乳酸杆菌。 　　问题的症结找到后，巴斯德进而研究起消灭使酒变质的乳酸杆菌的方法，通过许多次的试验他发现当把酒加温到55˚C时，可杀死酒中的乳酸杆菌而酒质不受影响如此时密封保存，则酒可在相当时期内不变质发酸。巴斯德的方法挽救里尔的酿酒业，以后这个方法被称为“巴斯德消毒法”，广泛应用于医学、酿酒等食品工业中，直到现在还在使用。 　　挽救法国的养蚕业 　　巴斯德刚刚解决了酒变酸问题，亟待解决的蚕病问题又摆在了他的面前。1865年以前，中国养蚕丝织技术传到了法国，在法国南部形成了一个养蚕业中心。但不幸的是，这里却连年蔓延着一种奇怪的蚕病，病蚕一批批地相继死去，蚕农们束手无策，整个养蚕业陷入濒于灭亡的境地。1865年，巴斯德受农业部委托，动身去法国南部亚来斯蚕区，开始研究蚕病。尽管巴斯德对蚕病一窍不通，甚至从来还未看到过一条蚕——本来，蚕病和化学是风马牛不相及的。但巴斯德还是毅然挑起了这一重担，他一方面查阅大量资料，学习有关知识；一方面详细地进行实地考察和实验室检查。他用显微镜仔细地检查了蚕的各个发育阶段，再分别把一只只病蚕和健康蚕加水磨成糊汁，各吸上一滴放在玻璃片上，用显微镜观察比较。在当时简陋的显微镜下，在外行看来是一片混饨的显微世界里，有各种形状的蚕组织细胞碎片，以及形形色色的微生物，使人如坠云雾中，不仅茫然找不到头绪，而且看久了两眼酸痛难忍。可是巴斯德对这数不清的样品认真细致地进一行观察、分析和比较，从1865到1870年，通过5年的辛勤工作，终于找到了使蚕患病的细菌，证明疾病主要发生于蛹期，病蛹化成的蛾必然产生带病的卵。要治蚕病，只有一只只地观察产卵后的雌蛾，把有病的雌蛾连同其卵一起烧掉，把健康的蛾卵保存下来留作蚕种，以切断蚕病的传染途径。就这样，巴斯德以他的检种新法，成功地挽救了处于危机中的法国养蚕业。 　　成功源于坚持 　　在这巨大成功的背后，巴斯德所付出的艰辛劳动是难以形容的。特别是在巴斯德全力以赴地研究蚕病并取得很大进展的时候，个人生活中却接连遭到沉重的打。1865年，慈爱的父亲逝世，一年后爱女夭折，儿子在战争中饱受苦难，另外还受一些人的造谣诽谤。但他仍拼命工作，每天工作达18小时，他说，“只有工作才能使我忘却无限的悲痛。”1868年10月，他突发脑溢血，以致半身不遂。但他病危时仍念念不忘研究工作，病情稍有好转，又立即恢复工作。 　　多年后，当巴斯德对青年学生谈到自己的科学成就时，曾经说过：“告诉你使我达到目标的奥秘吧，我的唯一力量就是我的坚持精神。” 　　法兰西的骄傲 　　巴斯德在解决了酒变酸和蚕病问题之后，已经是一位闻名遐迩的大科学家了。但他并不自满，遵循着自己提出的“不要在已成事业上停留”的格言，又把目光瞄准了新的研究领域。 　　他从酒变酸和蚕病都由微生物所致，联想到威胁千百万人生命的狂犬病、斑疹伤寒、霍乱、产褥热以及禽畜的瘟疫等，可能也都是由微生物引起。他决心弄清这一点，并找出征服这些病魔的方法。 　　在之后的许多年里，他拖着病弱的身体，不顾个人受传染的危险，深入疾病发生地实地考察，亲自动手做试验，先后研制成功防治牛羊炭疽病和鸡霍乱病的疫苗，挽救了法国的畜牧业。他把“细菌理论”和独创的免疫方法推广到对人类传染病的防治，挽救了成千上万人的生命。巴斯德的这一系列贡献是伟大的，他拯救了法国的工业，给法国带来了繁荣。 　　德国曾聘请巴斯德担任波恩大学教授并授予他名誉学位，可是，这时普法战争已经爆发，法国大败，热爱祖国的巴斯德拒绝了德国给他的荣誉。 　　英国科学家赫胥黎曾这样评价巴斯德的功绩：“1871年法国付给德国的战争赔款是50万法朗，但是巴斯德一个人的发明，已经抵偿了这一大笔损失。” 　　巴斯德是一位热爱祖国、以造福人类为己任的科学家。在病情严重时，他所表达的愿望仍然是“我还要为我们的国家做更多的工作”。他以50余年科学研究生涯中再接再厉、坚持不懈的努力，实践着自己的追求和愿望。他用自己的行为和精神，塑造了法国人民心中的一块丰碑，被誉为法国“最伟大的民族英雄”。

（一）抗体的发现 德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例。为此他于1902年获得了诺贝尔医学奖

（二） 抗原的结构与抗原特异性Landsteiner（1910）等人首先应用偶氮蛋白的人工结合抗原，研究抗原-抗体反应特异性的化学基础开始的。认识到决定抗原特异性的是很小的分子，他们的结构不同，使其抗原性不同。

（三）抗体是免疫球蛋白 20世纪30年代，通过电泳证明，抗体是γ-球蛋白 （四）抗体是四肽链结构 1959年，Porter 和Edelman对抗体结构进行研究证明 （五）超敏反应　　20世纪初发现动物Ab致血清病，后来von pirguet进一步证明 （六）免疫耐受的发现　1945年Owen发现 （七）Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用 克隆选择学说

免疫耐受现象的发现与证实:Oven（德国）发现免疫耐受现象,随后Medawar（英国）进一步用实验证实了免疫耐受现象,并指出在动物胚胎发育期或新生期接触抗原,可对之发生免疫耐受,直到成年期,对该抗原不发生免疫应答

第三节 现代免疫学时期 抗原识别受体多样性的产生 1978年Tonegawa发现抗体基因重排是B细胞抗原识别受体多样性的原因 第三节 现代免疫学时期 抗原识别受体多样性的产生 1978年Tonegawa发现抗体基因重排是B细胞抗原识别受体多样性的原因 信号转导途径的发现 细胞程序性死亡途径的发现 CTL表达FasL，靶细胞表达其受体Fas 造血与免疫细胞的发育 免疫细胞——多能造血干细胞——神经干细胞

应用免疫学的发展 DNA疫苗、基因工程制备重组细胞因子、免疫细胞治疗、完全人源抗体及口服自身抗原预防自身免疫疾病

免疫学经历了四个迅速发展阶段 1876年后，多种病原菌被发现，用已灭活及减毒的病原体制成疫苗，预防多种传染病，使疫苗得以广泛发展和使用 1900年前后，抗原与抗体的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及抗体的临床应用 1957年后，细胞免疫学的兴起，人类理解到特异免疫是T及B淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能 1977年后，分子免疫学的发展，得以从基因活化的分子水平，理解抗原刺激与淋巴细胞应答类型的内在联系与机制

免疫界获诺贝尔奖： 1900年 以来14项 1970年 以来6项 20世界获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家

20 世纪获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家 年 代 学者姓名 国 家 获奖成就 1901 Behring 德 国 发现抗毒素，开创免疫血清疗法 1905 Koch 发现病原菌 1908 Ehrlich 提出抗体生成侧链学和体液免疫学说 Metchnikoff 俄 国 发现细胞吞噬作用，提出细胞免疫学说 1912 Carrel 法 国 器官移植 1913 Richet 发现过敏现象 1919 Bordet 比利时 发现补体 1930 Landsteiner 奥地利 发现人红细胞血型 1951 Theler 南 非 发明黄热病疫苗 1957 Bovet 意大利 抗组胺药治疗超敏治疗 1960 Burnet 澳大利亚 提出抗体生成的克隆选择学说 Medawar 英 国 发现获得性移植免疫耐受性

1972 Edelman 美 国 阐明抗体的化学结构 Porter 英 国 1977 Yalow 创立放射免疫测定法 1980 Dausset 法 国 发现人白细胞抗原 Snell 发现小鼠 H-2 系统 Benacerraf 发现免疫应答的遗传控制 1984 Jerne 丹 麦 提出免疫网络学说 Kohler 德 国 杂交瘤技术制备单克隆抗体 Mislstein 单克隆抗体技术及免疫球蛋白基因表达的遗传控制 1987 Tonegawa 日 本 抗体多样性的遗传基础 1990 Marray 第一例肾移植成功 Thomas 第一例骨髓移植成功 1996 Doherty, Zinkernagel 提出 MHC 限制性，即 T 细胞的双识别模式

21世纪的免疫学 人类基因组计划完成，已进入后基因时代，从基因结构转向功能基因研究。 今后仍要以免疫细胞及免疫学方法为主要手段，研究并开发功能基因及功能蛋白，以防治疾病、提高健康、预防生物恐怖。免疫学必将做出更大贡献。