植物藥新藥研發於化學製造管制方面之 法規科學考量 張琳巧博士 財團法人醫藥品查驗中心 The opinions expressed in the presentation and on the following slides are solely those of the speaker and are not necessarily those of CDE and/or TFDA.

定義 本基準 (植物藥新藥臨床試驗基準) 所稱之植物藥品，包括植物材料、藻類、大型真菌或前述的複方製成的藥品，但不包括以下各款情形： (一) 由基因轉殖植物而來的材料 (亦即以重組去氧核糖核酸技術或基因選殖的植物)。 (二) 植物性來源的高純度物質 (例如紫杉醇)，或化學修飾物 (例如以山藥萃取物合成的雌激素)。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

植物藥新藥之特色 衍生自植物物質，且通常製備成複雜的混合物 活性成分及生物活性可能尚未確認 應以一系列的測試與管制，來確保其基原、純度、品質、力價、效價與一致性 Lin-Chau Chang, Ph. D.

在品質(安全/療效)與一致性上有更高度的保證 階段性之法規科學考量 第一期與第二期臨床試驗申請案 (I&II) 已合法上市且無安全性疑慮之植物性產品 未上市植物性產品與已知有安全性疑慮產品 第三期臨床試驗申請案 (III) 確保臨床試驗批次之品質及安全 在品質(安全/療效)與一致性上有更高度的保證 Lin-Chau Chang, Ph. D.

法規科學考量重點 源頭管控 製程管控 規格 指紋圖譜 安定性 Lin-Chau Chang, Ph. D.

源頭管控 基原鑑定 -誤用/不當代用事件 Aristolochic acid nephropathy (AAN) 比利時 減重藥* (~1992) 以Aristolochia fangchi (廣防己)** 代替Stephania tetrandra (漢防己) ** * Kidney International (2008) 74, 158–169 Lin-Chau Chang, Ph. D.

源頭管控 基原鑑定 Phase I/II Phase III 未上市的植物藥藥材 (植物與植物部位) (簽名於證明書) 如可行時，對於已在國內上市的植物藥藥材，也應提供 Phase III 應提供 Lin-Chau Chang, Ph. D.

源頭管控 種植採集相關管控 (GACP) 生長條件對Rehmannia glutinosa生長之影響 (新鮮根重量(gram)) Planta Medica (2006) 72, 458–467 Lin-Chau Chang, Ph. D.

源頭管控 種植採集相關管控 (GACP) 不同生長條件下Rehmannia glutinosa根萃取物methanol/water fraction之GC-MS圖譜 (局部) 比較 Planta Medica (2006) 72, 458–467 Lin-Chau Chang, Ph. D.

源頭管控 種植採集相關管控 (GACP) Phase I/II Phase III 未上市的植物藥藥材: 所有種植者與供應商的清單 (包括其姓名與地址)。如可行，並應提供採集地點；栽植條件；採集時的植物生長階段；採集時間；收集、沖洗、乾燥與防腐程序；處理、運送與儲存條件之資料。 Phase III 有關種植者、供應商、栽植條件 (包括使用的農藥)、採集地點、採集時間 (包括植物於採集時的生長階段)、處理與運送的資料皆應提供。 <建議參考WHO Guidelines on Good Agricultural and Collection Practices (GACP) for Medicinal Plants (2003)> Lin-Chau Chang, Ph. D.

製程管控 不同製程條件下Rehmannia glutinosa市售樣品methanol/water fraction之GC-MS圖譜比較 Planta Medica (2006) 72, 458–467 Lin-Chau Chang, Ph. D.

製程管控 不同製程條件下Rehmannia glutinosa根methanol/water fraction之GC-MS圖譜比較 Planta Medica (2006) 72, 458–467 Lin-Chau Chang, Ph. D.

製程管控 Phase I/II 已上市且無安全性疑慮 未上市與已知有安全性疑慮 原料藥: 一般製備的方法 (例如：研磨、煎煮、壓榨、水萃或酒萃)；詳實發酵條件與其製程方法 (如有) 成品: 定性定量描述，製造步驟說明 未上市與已知有安全性疑慮 原料藥: 定性定量詳細描述，植物原料藥製程的描述，應包括植物藥藥材量、使用的溶劑、萃取方法及/或乾燥方式和產率。其中，以植物藥藥材的原始量對應於萃取量的製程產率也應該表示之。對於利用多種植物藥藥材產出的多種藥草原料藥，每種藥材的量及加入、混合、研磨、及/或萃取的順序皆應提供。若多種藥草原料藥是以組合兩種或多種處理後的植物原料藥而獲得，則製造任一植物原料藥的製程應分別描述之，若此製備中包括發酵過程時，則需提供較詳實之發酵條件與其製程方法。 成品: 定性定量及製程描述 Lin-Chau Chang, Ph. D.

製程管控 Phase III 藥材: 描述植物藥藥材的製備，包括收集、清洗、乾燥、保存及/或去毒與防腐程序，並應敘明使用的設備與藥材量、處理的溫度與時間、製程中管制與產率。 原料藥: 此描述應包括植物藥藥材量、設備、溶劑；混合、研磨、萃取及/或乾燥等的溫度與時間；產率及製程中管制。對於利用多種植物藥藥材生產的多種草藥原料藥，每種藥材的量及加入、混合、研磨、及/或萃取的順序皆應提供。若多種草藥原料藥是以組合兩種或多種處理後的植物原料藥而獲得，則製造任一植物原料藥的製程應分別描述之，若此製備包括發酵過程時，則需提供較詳實之發酵條件與其製程方法。 成品: 劑型的定性描述與配方組成。若未提供批次記錄時，需有詳細的製程描述。此描述應包括稱重、混合、調和、過篩、製程中管制及其他製程等。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

規格 Phase I/II 未上市與已知有安全性疑慮 原料藥: 每批次原料藥執行的品質管制測試、使用的分析方法及其測試結果，至少應包括下列項目: 1. 外觀。 2. 光譜及/或層析的指紋圖譜所進行的化學鑑定。 3. 活性成分或指標成分的化學含量分析。 以數種植物藥藥材混合後製備而得的原料藥，當其活性或指標成分為已知 時，則應加以個別定性與定量。 4. 當活性化學成分未知或無法定量時，若可行，可使用生物活性分析。若植物原料 藥被視為強效 (亦即高度活性)、具毒性、具成癮性或濫用的可能 (如麻黃或大 麻)，應對活性成分進行化學含量及/或生物活性的測試。 5. 相對於植物藥藥材的濃縮倍數。 6. 重金屬。 7. 微生物限量。 8. 動物安全性測試 (若適用)。 9. 必要時，與製程有關之其他檢驗。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

規格 Phase I/II 已上市且無安全性疑慮 (如無臨床試驗產品的檢驗成績書時) 及未上市與已知有安全性疑慮 成品: 每批次成品所執行品質管制的測試項目、使用的分析方法及其測試結果，至少應包括下列項目： 1. 外觀。 2. 光譜及/或層析的指紋圖譜所進行的化學鑑定。 3. 若有時，活性成分或指標成分的含量分析。 4. 以數種植物藥藥材混合後製備而得的原料藥，當其活性或指標成分為已知 時，則應加以個別定性與定量。 5. 當活性化學成分未知或無法定量時，若可行，可使用生物活性分析。若植 物原料藥被視為強效 (亦即高度活性)、具毒性、具成癮性或濫用的可能 (如 麻黃或大麻)，應對活性成分進行化學含量及/或生物活性的測試。 6. 原料藥的乾重含量。 7. 微生物限量。 8. 與劑型相關的檢驗 (例如：口服劑型的溶離試驗、注射劑型的無菌與無熱原性、適當時，注射劑型的動物安全性測試)。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

規格 Phase III 藥材 原料藥 成品 藥材供應商 (規格制定; CoA) 原料藥製造商 (規格制定;至少需進行鑑定與含量測試) 成品製造商 (規格制定;至少需進行鑑定與含量測試) 成品製造商 (規格制定; CoA) Lin-Chau Chang, Ph. D.

規格 Phase III 藥材: 若已成為植物原料藥的例行性分析，則可以適當地減免。 植物藥藥材供應商採用的品質管制測試與分析方法，及擬訂的接受基準，至少應包括下列項目： (1) 植物鑑定。 (2) 光譜及/或層析的指紋圖譜所進行的化學鑑定。 (3) 活性成分或當活性成分未知時其指標成分的化學鑑定。 (4) 活性成分或當活性成分未知時其指標成分的含量。 (5) 當活性化學成分未知或無法定量時，若可行，可使用生物活性分析。 (6) 重金屬。 (7) 微生物限量。 (8) 農藥殘留，包括農藥與其主要毒性代謝物。 (9) 外來毒素 (例如黃麴毒素)。 (10) 外來物質與摻雜物。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

規格 Phase III 原料藥: 每批次原料藥所執行的品質管制測試、使用的分析方法及擬訂的接受基準，至少應包括下列項目： (1) 外觀。 (2) 光譜及/或層析的指紋圖譜所進行的化學鑑定。 (3) 活性成分或當活性成分未知時其指標成分的化學鑑定。 (4) 活性成分或當活性成分未知時其指標成分的化學含量。 以數種植物藥藥材混合後製備而得的原料藥，其活性或指標成分為已知 時，則應加以個別定性與定量。 (5) 當活性化學成分未知或無法定量時，若可行，可使用生物活性分析。若植 物原料藥被視為強效 (亦即高度活性)、具毒性、具成癮性或濫用的可能 (如麻黃或大麻)，應對活性成分進行化學含量及/或生物活性的測試。 (6) 濃縮倍數。 (7) 熾灼殘渣。 (8) 水含量。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

規格 Phase III 原料藥: 每批次原料藥所執行的品質管制測試、使用的分析方法及擬訂的接受基準，至少應包括下列項目： (9) 殘餘溶劑。 (10) 重金屬。 (11) 微生物限量。 (12) 動物安全性測試 (若適用)。 (13) 農藥殘留。 (14) 輻射污染物 (若適用)。 (15) 外來毒素 (例如黃麴毒素)。 (16) 內因性毒素 (例如pyrrolizidine alkaloids)。 (17) 與植物藥藥材或製程有關的其他檢驗項目。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

規格 Phase III 成品: 每批次成品所執行的品質管制測試、使用的分析方法及其擬訂的接受基準，至少應包括下列項目： (1) 外觀。 (2) 光譜及/或層析的指紋圖譜所進行的化學鑑定。 (3) 若有時，活性成分或指標成分的含量分析。 以數種植物藥藥材混合後製備而得的原料藥，其多種活性或指標成分為已知時，則應 加以定性與定量。 (4) 當活性化學成分未知或無法定量時，若可行，可使用生物活性分析。若植物原料藥被 視為強效 (亦即高度活性)、具毒性、具成癮性或濫用的可能 (如麻黃或大麻)，應對活 性成分進行化學含量及/或生物活性的測試。 (5) 植物原料藥的乾重含量。 (6) 殘餘溶劑。 (7) 微生物限量。 (8) 外來毒素。 (9) 與劑型相關的檢驗。 Lin-Chau Chang, Ph. D.

指紋圖譜 Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy Polygonum multiflorum Polygonum cuspidatum Planta Medica (2011) 77, 81–86 Lin-Chau Chang, Ph. D.

安定性 Phase I/II-未上市與已知有安全性疑慮及Phase III 建立安定性指標分析方法 安定性試驗的研究 Pharmacognosy Review (2011) 5, 48–54 Lin-Chau Chang, Ph. D.

安定性 Rapid resolution liquid chromatography (RRLC) analysis of Shuang-Huan-Lian preparations Raw medicinal herbs Flos Lonicerae Fructus Forsythiae Radix Scutellariae Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2011) 54, 265–272 Lin-Chau Chang, Ph. D.

安定性 Raw medicinal herbs Commercial SHL oral solution Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2011) 54, 265–272 Lin-Chau Chang, Ph. D.

安定性 After 48 h storage at room temperature Isomerization 2 pH 3.5 1 3 Flos Lonicerae herbal liquid extract After 48 h storage at room temperature Isomerization 2 pH 3.5 1 3 pH 7.0 pH 11.0 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2011) 54, 265–272 1 2 3 4 5 6 Lin-Chau Chang, Ph. D.

安定性 After 48 h storage at room temperature Isomerization 5 pH 3.5 Flos Lonicerae herbal liquid extract After 48 h storage at room temperature Isomerization 5 pH 3.5 pH 7.0 4 6 pH 11.0 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2011) 54, 265–272 1 2 3 4 5 6 Lin-Chau Chang, Ph. D.

查驗登記前之準備 建立對植物藥藥材充分的管制。 製程確效、建立製程中管制、並有批次紀錄。 批次間一致性<可利用不同分析原理與測試方法所得的多重指紋圖譜比較>、批次間之定性與定量比較。 活性成分與生物活性應具臨床相關性。<建議利用活性成分之確認，達成管控及確保一致性的目標。 > 建立各植物藥藥材的留樣藥材及原料藥與成品的對照標準品。(於臨床試驗期間亦已須逐步提供) <建議另參考植物藥新藥查驗登記審查基準(草案)> Lin-Chau Chang, Ph. D.

參考文獻 1. 植物藥新藥臨床試驗基準 (2009) 2. EMA: Points to Consider on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal Origin (2002) 3. EMA: Guideline on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparations and Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products (2006) 4. EMA: Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products (2006) 5. EMA: Guideline on Quality of Combination Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products (2008) 6. FDA: Guidance for Industry-Botanical Drug Products (2004) 7. WHO Guidelines on Good Agricultural and Collection Practices (GACP) for Medicinal Plants (2003) 8. WHO Monograph on Good Agricultural and Collection Practices (GACP) for Artemisia annua L. (2006) 9. WHO Guidelines for Assessing Quality of Herbal Medicines with Reference to Contaminants and Residues (2007) Lin-Chau Chang, Ph. D.

感謝 謝謝您的聆聽 敬請指教 張瑋倫博士 徐立峰審查員 戴天慈醫師 葉嘉新組長 孫懿真小組長 化學製造管制小組 Lin-Chau Chang, Ph. D.