第三十七章 四环素类与氯霉素类 均属于广谱抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫等均有抑制作用。

第一节 四环素类 本类抗生素具有氢化骈四苯的共同基本母核，均是化学两性物质，可与酸、碱成盐，但在碱性水溶液易降解，在酸性水溶液稳定，一般以盐酸盐应用于临床。

分类： 天然四环素类：四环素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline） 、金霉素 半合成四环素：多西环素(doxycycline，强力霉素） 、米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻 。

【体内过程】 1. 口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。 2. 能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故其吸收受含多价阳离子的药物、食物的影响，如抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子都可与四环素类发生络合而妨碍其吸收。

3.F（生物利用度）以强力霉素和米诺环素吸收最好，四环素、土霉素次之。 4. 体内分布广泛，能沉积于骨及牙组织内，但不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。 主要以原形经肾排泄，有利于尿路感染的治疗。但米诺环素和多西环素经肾排泄较少，肾功能不全是仍可选用。

【作用机制】 (1)抑制细菌蛋白质合成。 (2)改变细菌细胞膜通透性，使胞内重要物质（核苷酸等）外漏，抑制DNA复制。

[耐药性] 金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、溶链、肺炎球菌耐药增多。天然药之间有交叉耐药性。

【药理作用】 属于快速抑菌剂，抗菌谱广。 1. 抗菌谱：包括革兰阳性和阴性菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫等。 2. 对立克次体、支原体抑制作用较强。 3. 间接抑制阿米巴原虫。 抗菌活性的强弱依次为：米诺环素>多西环素>四环素>土霉素。

【临床应用】 立克次体感染—斑疹伤寒 支原体属感染—肺炎 衣原体属感染—性病性淋巴肉芽肿等 衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药 。 对G+ 、G-杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次选药） 在治疗敏感病原体感染时，米诺环素常作为四环素类中的首选药物。多西环素具有速效、强效和长效的特点，已取代四环素作为各种适应证的首选或次选药。也是治疗肾功能不全者肾外感染的最安全的一种四环素类药物。

概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。 3. 影响骨、牙的生长 常见。早期为直接刺激，后期是由于对肠道菌群的影响。表现有腹泻、恶心和食欲下降，与食物同服可减轻。 [不良反应] 1. 胃肠道反应： 2. 二重感染（菌群交替症） 概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。 3. 影响骨、牙的生长 常见①真菌感染。如鹅口疮等。②是难辨梭菌引起的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。 其他：长期大量iv可造成严重肝、肾毒性； 偶见过敏反应。 四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。

氯霉素（chloramphenicol） 第二节 氯霉素 氯霉素，是从委内瑞拉链丝菌培养液分离出的抗生素。 氯霉素（chloramphenicol） 临床使用人工合成的左旋体。在弱酸性和中性溶液中稳定，遇碱易分解失效。 [机制] 与细菌核蛋白体50s亚基上的肽酰转移酶结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻,即抑制细菌蛋白质合成。

【体内过程】 　脂溶性高，口服吸收快而完全，肌内注射吸收缓慢，故不宜肌内注射，可静脉注射。吸收后广泛分布于全身各组织和体液，易透过血脑屏障，也能透过胎盘屏障及分泌到乳汁中。在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，原形药以及代谢产物均从肾脏排泄。氯霉素是肝药酶抑制药。

对结核分支杆菌、真菌、原虫和病毒无效。 【药理作用】 广谱，对G+ 、G-菌均有抑制作用，高浓度也有杀菌作用。

【临床应用】 毒性较大，临床应用受限制。 仅适用于某些敏感菌所致的严重感染。如伤寒、副伤寒本品可为首选药（但其耐药菌株日益多见，应予以注意 。），流感杆菌性脑膜炎效果最佳，对立克次体感染疗效与四环素类相当。局部用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。

[不良反应] 1. 抑制骨髓造血功能（主要毒性，常见。 ） （1）可逆性抑制：与剂量和疗程相关，表现为WBC（白细胞）、粒细胞、血小板减少。 （2）不可逆性抑制：可引起再生障碍性贫血，与剂量和疗程无关，常见初次用药3~12周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。 防治措施： 严格控制氯霉素的用药指征，详细询问病人有无与药物有关的血液毒性既往史，用药期间定期检查血象，一旦发现毒性反应，立即停药。

2. 灰婴综合征 原因：新生儿和早产儿肝、肾功能发育不全，葡萄糖醛酸含量少，易引起蓄积中毒。 表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。 40%病人在症状出现2~3天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/Kg。 3. 其他：口服发生胃肠道反应，久用致二重感染。少数病人出现N炎、血管神经性水肿等过敏反应。 [禁忌症] 肝、肾功能不良者、孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用。