使用他汀预防缺血性卒中 常见问题 王春雪 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 北京市脑血管病抢救治疗中心 在专家建议的介绍和演讲过程中，发现有些共性的问题是神经科医生比较关心的问题，我们对这些问题进行了汇总，今天来集中解答一下。

他汀预防缺血性卒中/TIA的中国专家组建议 Chinese consensus statement on statins in stroke/TIA prevention 《中华内科杂志》2007，1（1）：81-82

《专家建议》核心内容：7项 1.他汀证据：一级预防 2.他汀证据：二级预防 3.他汀治疗：目标 4.他汀治疗：安全性（肝脏/肌肉） 5.他汀治疗：脑出血风险 6.他汀应用：临床操作 7.混合性高血脂处理

他汀在缺血性卒中/TIA 一级预防有证据吗? 《专家建议》澄清的第一个问题： 降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗? 他汀在缺血性卒中/TIA 一级预防有证据吗?

他汀实验：降低LDL-C水平,卒中风险降低 1.2 Post-CABG 1.1 GISSI PROSPER 1.0 WOSCOPS 0.9 ALLHAT-LLT AFCAPS/TexCAPS 0.8 LIPID ASCOTT-LLA 0.7 HPS 4S Odds ratios, non–log-scale CARE 0.6 0.5 一项Meta分析证实了他汀治疗每降低10%LDL-C水平，卒中的发生率降低15.6%， 卒中的减少与LDL-C降低的幅度有关，与基线的LDL-C水平无关 GREACE MIRACL 0.4 0.3 Small Trials 0.2 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 不同组LDL-C降低的幅度 (%) Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. Reference 1. Amarenco P, Labreuche J, Lavallée P, Touboul P-J. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke. 2004;35:2902-2909.

他汀试验： LDL每减少1.0mmol/l卒中危险性变化 在他汀的干预试验中显示了，LDL-C每降低1.0mmol/l，缺血性卒中危险性下降28%， 所有卒中风险降低20%， 出血性卒中没有增加。

他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析 他汀能够减少21%卒中危险性 26项实验，包括90 000病人的荟萃分析 Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. ASCOT-LLA ALLHAT-LLT PROSPER HPS GREACE MIRACL GISSI LIPID AFCAPS/TexCAPS Post-CABG CARE WOSCOPS 4S SMALL TRIALS OVERALL (95% confidence interval) 0.79 (0.73-0.85) Odds Ratios (95% CI) Trials 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 他汀更好 对照更好 荟萃26个他汀的临床试验显示，他汀可以降低21%的卒中发生；这些试验大多数都是以心脏事件为终点的研究，涵盖的多数都是卒中一级预防的病人。 Reference 1. Amarenco P, Labreuche J, Lavallée P, Touboul P-J. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke. 2004;35:2902-2909.

他汀在缺血性卒中/TIA 二级预防中有证据吗? 《专家建议》澄清的第二个问题： 他汀在缺血性卒中/TIA 二级预防中有证据吗?

既往他汀研究入选患者中 有脑卒中史者极少 有卒中/TIA病史(%) 有卒中/TIA病史(n) 试验 N TNT 10,001 518 5.2 IDEAL 8,888 729 8.2* ASCOT-LLA 10,305 1,001 9.7 PPP† 19,768 553‡ 2.8 HPS 20,536 3280 15.7 在既往的他汀试验中涉及到的卒中二级预防的病人数很少，唯独在心脏保护（HPS）试验中有3280例的已有卒中病史的人。 有脑血管病史的患者 † 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 ‡ 由百分比计算得出 TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析 TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.

Incidence of stroke (%) HPS二级预防 未显示辛伐他汀40mg/日能够预防再发卒中 HPS一级预防: 辛伐他汀40mg可以使LDL-C降低48%,显著降低首发卒中减少25%,老年人群达29% * Simvastatin Placebo 10.4 4.8 3.2 10.3 2 4 6 8 10 12 Prior cerebrovascular disease n=3280 No prior cerebrovascular disease n=17,256 Incidence of stroke (%) HPS试验显示，应用辛伐他汀40mg可以显著降低无脑血管病史患者的卒中率，但对于有该病史的患者则并不显著；但即便如此，在美国心脏病协会和卒中协会2005年9月公布的缺血性卒中二级预防指南中仍建议应用他汀药物预防脑卒中发作 但是在心脏保护试验HPS试验中显示，应用辛伐他汀40mg可以显著降低无脑血管病史患者的卒中率（一级预防有效），但对于有该病史的患者则并不显著（二级预防无效）， 所以他汀的卒中二级预防一直是空白的。直到SPARCL研究发表之前。 N events =169 N events =170 N events =275 N events =415 * P<.05. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. Reference 1. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet. 2004;363: 757-767.

他汀-2006.8: 黑夜中耀眼的星光

1st前瞻性的评估他汀对于无冠心病史的缺血卒中或TIA患者卒中复发的作用：新的患者群 LDL轻度升高(2.6-4.9mmol/l/100-190mg/dl) 阿托伐他汀80mg/天的强化降胆固醇治疗与安慰剂相比.F/U 5y，4732 Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels 积极降胆固醇预防卒中再发

基线特征 阿托伐他汀 安慰剂 注：单位％ 年龄（年） 63.0 62.5 男性 60.3 59.0 正在吸烟 19.1 19.3 SBP/DBP, mmHg 139/82 138/81 入选时事件 TIA 29.9 31.8 卒中 70.0 68.2 缺血性 96.3 96.7 出血性 2.7 3.0 其它 0.9 0.4 高血压 62.4 61.4 糖尿病 16.7 16.9 颈动脉狭窄 20.9 21.7 女性较多、缺血性卒中/TIA占97%、高血压病人占60%以上 注：单位％

主要终点： 发生致死或非致死卒中 16％ RRR 调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03 16％ 安慰剂 阿托伐他汀 12％ 致死或非致死卒中(%) 8％ 4％ 调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03 0％ 1 2 3 4 5 6 随机分组后时间（年） *治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整

次要终点： 发生卒中或TIA 23％ RR 调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P<0.001 25％ 安慰剂 阿托伐他汀 20％ 15％ 卒中或TIA(%) 10％ 调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P<0.001 5％ 0％ 1 2 3 4 5 6 随机分组后时间（年） *治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整

次要终点： 发生主要冠脉事件 35％ RR 调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87), P=0.003 8％ 安慰剂 阿托伐他汀 6％ 35％ RR 主要冠脉事件(%) 4％ 2％ 调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87), P=0.003 0％ 1 2 3 4 5 6 随机分组后时间（年） *治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整

获益/风险 卒中和主要冠脉事件 卒中 P=0.002 P=0.03 20％ 主要冠脉事件 17.2% 16％ 14.1% 缺血性卒中 出血卒中:2.3%(55)vs1.4%(33),出血性卒中导致死亡数量无差异 P=0.002 P=0.03 20％ 主要冠脉事件 17.2% 16％ 14.1% 缺血性卒中 13.1% 11.2% 12％ 出血性卒中 事件(%) 8％ 无法归类的卒中 4％ 阿托伐他汀 N＝2365 安慰剂 N＝2366 阿托伐他汀 N＝2365 安慰剂 N＝2366 卒中和主要冠脉事件 卒中

他汀用于卒中二级预防—卫生经济学评价 每预防1例缺血性事件需治疗的患者数(NNT) 与阿司匹林对比 700 600 500 400 300 200 100 需治疗患者数(NNT) 严格控制 血压和用 阿司匹林 基础上比 安慰剂 NNT100 NNT200 他汀NNT127.6 NNT是衡量某种治疗方法疗效的一个指标，指每预防1例事件需要治疗的患者数。NNT的值越小，说明这种治疗的医学经济学效果越好，越值得推荐。 通过ADC研究可以看到，100个患者使用阿司匹林能够减少1例事件。其它研究使用其它药物与阿司匹林对照，显示比阿司匹林获益更多，如CAPRIE研究治疗药物为氯吡格雷 vs 阿司匹林，其NNT接近200，换句话说，与使用阿司匹林相比，使用氯吡格雷治疗200个患者，能减少1例事件。但氯吡格雷预防1例事件需两百个人使用用一年氯吡格雷，其花费要远远超过阿司匹林，其经济学效果也不容忽视。 在中国，现在很多神经科开展支架手术，有些没有症状的患者也去做，无症状放支架的NNT应该是200多，如果一个人放支架5~8万，那200多NNT就是一千多万，这意味着，中国老百姓每预防1例事件需花费一千多万，这肯定是违反了经济学。我们回到SPARCL研究，患者在严格控制血压和抗栓治疗的基础上再使用他汀，与不用他汀相比，治疗的获益NNT仅为127.6例，这一NNT值是比较小的，说明他汀治疗是值得推荐。 ESPRIT ESPS.II CAPRIE WASID ATC SPARCL 二级预防研究 The impact of Secondary Prebention Therapies after Stroke Compared with a Uniform Metric: Disability-Adjusted Life Years(DALY) Gaind. Ali LK, et al. 2007 ISC结果公布

缺血性卒中/TIA他汀降脂治疗最佳目标值？ 《专家建议》澄清的第三个问题： 缺血性卒中/TIA他汀降脂治疗最佳目标值？

按卒中危险分层， LDL-C要达到不同目标值 临床描述 危险分层 启动他汀 的LDL-C 他汀 治疗方案 LDL-C 目标值 缺血性卒中或TIA，属于以下 任一种情况： 有动脉-动脉栓塞证据 有脑动脉粥样硬化易损斑块证据 立即启动 强化降脂 极 高 危 (I) <2.1mmol/L （80mg/dl） 或 降低幅度 >40% 缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素： 糖尿病 冠心病 代谢综合征 持续吸烟 极高危(II) >2.1mmol/L （80mg/dl） 强化降脂 极 高 危 (II) 首先要明确的是，不同危险程度的病人，LDL-C要达到不同的目标值。危险程度越高，需要达到的LDL-C目标值越低。 这是卒中二级预防的危险分层及他汀治疗的目标值。 对于极高危患者，即有缺血性卒中/TIA，同时有确切的大动脉粥样硬化证据，或有动脉－动脉栓塞证据，或伴有冠心病/糖尿病/不能戒断吸烟/代谢综合征之一者，应强化他汀治疗，使LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dl)，或LDL-C降低幅度>40%；对于高危患者，即其它缺血性卒中/TIA患者，应进行标准降脂，使LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dl)，或LDL-C降低幅度30-40%。 其它缺血性卒中或TIA 高危 >2.6mmol/L （100mg/dl） 标准降脂 <2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40% 高危 他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.

《专家建议》澄清的第四个问题： 他汀治疗会增加肝脏和肌肉的不良反应?

转氨酶升高与他汀剂量有关 LDL-C 降低百分比(%) 03年12月份更新的数据库 氟伐他汀 (20-80 mg) 3.0 阿托伐他汀 (10-80 mg) 2.5 2.0 1.5 ALT >3× ULN的患者百分比 1.0 0.5 0.0 首先需要明确的是，他汀引起的肝酶升高有剂量依赖性。 图中数据是来自美国新药申请（NADs）和食品药品管理局（FDA）截止到03年12月份有关他汀肝酶升高的数据。从图中可以看出，随着他汀剂量增加，肝酶升高超过3倍正常上限的患者比例也在增加，因此，他汀引起肝酶升高是他汀类药物的共性。 20 30 40 50 60 70 LDL-C 降低百分比(%) 03年12月份更新的数据库 Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C

孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害 转氨酶升高同时伴胆红素升高，及相应的临床症状才表示肝脏损害。 但是，孤立的转氨酶增高不等于肝脏损害。在美国脂质协会（NLA）的他汀安全性报告中，专家认为，转氨酶升高，同时伴胆红素升高，才表示肝脏损害。 转氨酶升高同时伴胆红素升高，及相应的临床症状才表示肝脏损害。 Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C)

他汀诱导的转氨酶异常的特点 绝大多数转氨酶升高<3xULN，通常是轻微、一过性、可逆的，并不需要中断治疗 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 他汀诱导的肝酶异常的特点如下： 绝大多数转氨酶升高<3xULN，通常是轻微、一过性的，并且都是可逆的，并不需要中断治疗 即使转氨酶升高超过3xULN，通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:44C–51C. 《他汀类药物治疗学》赵水平等

他汀治疗期间肝酶升高怎么办？ ＞3ULN：标准剂量＜1%，强化剂量2-3% 原因： 肝源性：肝炎，酒精性，脂肪肝，变态反应性 非肝源性：心肌损害，肺栓塞，溶血，肌肉疾病，甲状腺疾病，剧烈运动。AST升高为主，AST/ALT ＞ 1， ＜ 5ULN，通常合并LDH， CK升高 他汀相关：减量或停药大都可恢复

他汀相关的转氨酶异常的处理 合并严重肝损伤和肝功能不全：立即停药，消化科处理 他汀致无症状性孤立性转氨酶升高：轻度增加（＜3ULN ），无需停药；半月内连续两次＞3ULN，减量或换药 联合使用保肝药物有助于医患沟通，减少医疗纠纷

肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性 LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率 3.0 2.5 2.0 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 2.5 普伐他汀 (20, 40 mg) 2.0 CK >10 × ULN的发生率, % 1.5 1.0 0.5 肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性。 这张图显示了各不同剂量他汀，使LDL-C降低不同幅度与肌酶升高的关系。这些数据显示，有些他汀随着剂量增加及LDL-C降幅的增加，肌酶升高超过10倍正常上限的比例也增加。而这种相关性在立普妥和瑞舒伐他汀相对不明显。 0.0 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 LDL-C 降低幅度, % Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92:23K-29K

与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*） 现有他汀对横纹肌的损伤都很小 与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*） 180 † 西立伐他汀 总的他汀类 (包括西立伐) 洛伐他汀 辛伐他汀 总的他汀类 (不包括西立伐) 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 160 140 120 100 美国每百万处方的报告率** 80 60 40 20 来自美国的他汀肌毒性的报告率，该曲线根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出。除西立伐他汀横纹肌溶解比例相当高之外，其他的他汀对横纹肌的损伤都很小，相对很安全。（西立伐他汀已于2001年退出市场） 03/99– 08/99 09/99– 02/00 03/00– 08/00 09/00– 02/01 03/01– 08/01 09/01– 02/02 03/02– 08/02 09/02– 02/03 *出版物、期刊和自发报告 **根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出 †2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内

肌酶意义与肌病预防 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(＜5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀 发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况 有关肌损害问题，我们建议在临床工作中可遵循以下原则： 不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(＜5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀 发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况

《专家建议》澄清的第五个问题： 降脂治疗会增加脑出血的风险吗?

MRFIT: 350,977 例男性中风患者 年龄校正后的死亡率 蛛网膜下腔出血 颅内出血 非出血性 血胆固醇(mg/dL) 6 年死 亡率(经年 龄调整后) 　　在350,977例男性患者入选的MRFIT研究中同样证实了先前的观点。 脑出血其他相关因素？ 血胆固醇(mg/dL) DBP＞115mmHg Adapted from Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-10

胆固醇与脑出血 问题: 这些早期的流行病学研究存在重要设计缺陷： BP？ 如未能排除可能伴随的社会经济因素(营养不良、酗酒、吸毒) 未考虑到老年人中3-5%有无症状的出血 未能得到各种临床试验的证实 结果偏倚 但是，在后期的无论是他汀还是非他汀的研究中，未发现胆固醇水平与脑出血的相关性。 对这些早期的流行病学现象，最近几年大家做了不少的解读，发现这些研究在设计上存在一些缺陷，导致一些结果跟此后的发现和目前的界定有所不同。如未能排除可能伴随的社会经济因素（如营养不良、饮酒等）。另外就是对卒中的亚型及卒中前有没有出血史均未考虑，在老年人中3-5%有无症状的出血。正是由于未考虑到这些干扰因素，所以此前的结果可能会有所偏倚。

他汀治疗不会增加脑出血的危险 META分析：90，000人群的他汀研究没有增加脑出血 Trials Odds Ratios (95% Cl) HPS GREACE* MIRACL KLIS* LIPID CARE 4S AFCAPS OVERALL (95% Cl) Heterogeneity HR 0.90 (0.65-1.22) P=.15 1.0 0.5 0.2 0.05 3.0 10.0 与SPARCL相比，他汀的安全性得到近期一项Meta分析的验证，结果显示，应用他汀治疗，与安慰剂对比并没有增加出血性卒中的发生率 他汀更好 安慰剂更好 *Statin vs usual care. Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. Reference 1. Amarenco P, Labreuche J, Lavallée P, Touboul P-J. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke. 2004;35:2902-2909.

获益/风险 卒中和主要冠脉事件 卒中 P=0.002 P=0.03 20％ 主要冠脉事件 17.2% 16％ 14.1% 缺血性卒中 出血卒中:2.3%(55)vs1.4%(33),出血性卒中导致死亡数量无差异 P=0.002 P=0.03 20％ 主要冠脉事件 17.2% 16％ 14.1% 缺血性卒中 13.1% 11.2% 12％ 出血性卒中 事件(%) 8％ 无法归类的卒中 4％ 阿托伐他汀 N＝2365 安慰剂 N＝2366 阿托伐他汀 N＝2365 安慰剂 N＝2366 卒中和主要冠脉事件 卒中

2007 ISC事后分析：卒中亚型终点结果 88ICH-55/33 阿托伐他汀(N=2365) n(%) 安慰剂(n=2366) HR p值 之前主要终点： 致死或非致死卒中 265 (11.2) 311 (13.1) 0.84 (0.71, 0.99) 0.03 事后分析终点： 缺血性卒中 出血性卒中 致死性卒中 218 (9.2) 55 (2.3) 17 (0.7) 274 (11.6) 33 (1.4) 18 (0.8) 0.78 (0.66, 0.94) 1.66 (1.08, 2.55) —— 0.01 0.02 The SPARCL Investigators. NEJM. 2006;355:549-559

基线特征 阿托伐他汀 安慰剂 注：单位％ 年龄（年） 63.0 62.5 男性 60.3 59.0 正在吸烟 19.1 19.3 SBP/DBP, mmHg 139/82 138/81 入选时事件 TIA 29.9 31.8 卒中 70.0 68.2 缺血性 96.3 96.7 出血性 2.7 3.0 其它 0.9 0.4 高血压 62.4 61.4 糖尿病 16.7 16.9 颈动脉狭窄 20.9 21.7 女性较多、缺血性卒中/TIA占97%、高血压病人占60%以上 注：单位％

SPARCL试验：9/88的脑出血 发生在入选时就有脑出血的患者 入选人群出血卒中史2.7%，但其发生出血占整体10% 终点事件 阿托伐他汀 1.9%(N=45) 安慰剂 2.0%(n=48) 出血性卒中 缺血性卒中 无法分型 无事件 N % 7 3 35 15.5 6.7 77.8 2 44 4.2 91.7 SPARCL研究的主要研究者之一Goldstein教授，对SPARCL研究的终点事件进行了深入分析。结果发现，该研究在入选患者的时候，即有2%左右发生了出血性卒中的病史。而在研究结束时出现的88例脑出血患者中，有9例（约10%）发生在这2%入选时即有脑出血病史的患者中。这提示，以前有出血性卒中病史的患者，使用他汀治疗后更容易发生脑出血。从表中可以看到，阿托伐他汀组有7例，安慰剂组2例。 为什么会有2%的少量有出血性卒中病史的患者入选该缺血性卒中二级预防研究呢？在去年的欧洲卒中大会上介绍该研究结果时，美国的Welch教授谈到，当时有些研究者认为，有些病人虽然有过出血史，但后来有更多的缺血性卒中病史，且认为其发生缺血性卒中的风险非常大，认为这样的人还是需要更多的考虑预防缺血性卒中，所以这些病人也入选了该研究。 研究中共88例脑出血，10%的出血性卒中终点事件发生在以出血性卒中作为入选事件的患者 Fisher’s exact test; P=0.14 Goldstein LB. 2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布

2007 ISC事后分析单变量回归：基线特征 OR(95% CI) P 与治疗组作用(P) 无显著性 距离入选事件的时间 出血性卒中风险 OR(95% CI) P 与治疗组作用(P) 出血性卒中作为入选事件 6.17 (3.09, 12.29) <0.001 0.24 男性 1.60 (1.10, 2.53) 0.04 0.31 高血压史 1.56 (0.98, 2.48) 0.06 0.47 年龄（10年递增） 1.40 (1.15, 1.72) 0.001 0.68 无显著性 距离入选事件的时间 基线总胆固醇（TC）或LDL-C 糖尿病 吸烟 抗血栓治疗 1.9%有出血性卒中作为入选事件

多因素回归分析模型： 基线特征&随血压变化时间 出血性卒中风险 OR（95%CI） P 阿托伐他汀治疗 1.69 (1.10, 2.60) 0.02 出血性作为入选事件 5.81 (2.91, 11.60) <0.001 男性 1.77 (1.11, 2.81) 年龄（10年递增） 1.37 (1.12, 1.69) 0.003 血压 前期高血压 1期高血压 2期高血压 3.18 (0.76, 13.34) 3.49 (0.83, 14.61) 6.19 (1.47, 26.11) 0.01 0.11 0.09 前期高血压：SBP 120-139 或 DBP 80-89 1期高血压： SBP 140-159 或 DBP 90-99 2期高血压： SBP ≥169 或 DBP ≥100 治疗 X 入选事件相互作用，P=0.20 治疗 X 高血压相互作用，P=0.25

2004最新荟萃分析： 各种抗血小板治疗的出血风险 数据源于1988-2002年发表的有详细出血并发症记载的共51项抗血小板治疗研究，入选人数338,191例 即使出血风险最小的阿司匹林，在常用剂量下，出血风险也达到3.6-9.9% 出血风险百分比*（%） 2004年发表在《美国血液杂志》上的一篇荟萃分析再次评估了抗血小板治疗的出血风险。该荟萃分析共回顾了1988至2002年发表的有详细出血并发症记载的51项抗血小板治疗研究，入选人数338,191例。该荟萃分析对临床常用抗血小治疗进行了比较。结果显示，阿司匹林的出血风险较小。但即便如此，阿司匹林在<100mg时出血事件风险仍达3.6%，在100-325mg剂量范围内，出血风险增至9.1%。该荟萃分析中的出血事件包括了胃肠道出血，不仅仅是脑出血。抗血小板治疗虽然增加了出血，根据抗栓治疗的经验，其获益远远大于风险，所以，我们推荐使用抗栓治疗。 ASA <100mg ASA 100-325mg ASA >325mg 双嘧达莫 Plavix IV GPIIb/IIIa 口服GPIIb/IIIa *出血包括严重出血、轻微出血、出血性卒中、胃肠出血 Victor L. Serebruany, Am. J. Hematol. 75:40–47, 2004.

LDL降低幅度与出血相关吗? On-Treatment Analysis结果 27.9% 统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果 LDL-C 水平无变化 下降<50% 下降>50% 至少一次测量>50% 32.7% 39.4% 27.9% 88% 出血事件没有增加 卒中↓31% 主要CHD事件↓37% 需血管再通事件↓47% 所有CV事件↓34% 去年9月份西班牙巴塞罗那的欧洲心脏病学会议上也对SPARCL的脑出血问题进行了分析，把4731例患者的五万多个LDL-C测量值汇总分析发现，27.9%的患者使用他汀治疗后LDL-C下降超过50％，对这组患者分析发现，出血性事件并未增加，相反，各种心血管事件出现了更大幅度的降低。最后结果告诉我们还是男性、年龄、高血压和出血性卒中病史是导致他汀治疗后出血危险增加的因素，而基线LDL-C的水平及其降低后的水平，都不是重要的危险因素。至少可以得出这样一个结论，LDL-C水平好像并不是出血性卒中风险增加的危险因素。 2006欧洲卒中会议（ESC) SPARCL研究结果公布

科学理解他汀治疗的获益与风险 抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林 百年经验 他汀在卒中二级预防中获益> >风险，也不应该阻碍我们使用他汀 在实践中积累经验 理性分析出血的风险，减少脑出血的风险，不必过分担心出血的风险 抗血小板治疗的出血风险没有阻止我们使用阿司匹林。 同样道理，这与他汀治疗非常相似，他汀在二级预防中获益也是远远大于风险，即使它增加了67％的出血情况，但是绝对致死性出血两者并没有显著性的差异，全部卒中事件，包括整个血管事件都显著降低，利显然大于弊，不能因为增加脑出血而妨碍他汀治疗给患者带来的治疗收益。 现在要做的是冷静分析造成出血的原因，分析哪些病人使用他汀容易出血，以减少使用他汀引起脑出血的风险。

2007 ISC结论： 他汀治疗会增加部分人群脑出血性风险 脑出血高风险人群： 既往有脑出血病史 男性，随年龄增长而增加 高血压（大于169/100mmHg） 不必过分担心： 基线LDL-C，LDL下降的幅度 合并用药 病程/吸烟/糖尿病

《专家建议》澄清的第六个问题： 降脂治疗怎样合理选择他汀种类、剂量和疗程?达标后是否可以停药？

？ ？ ？ ？ ？ ？ ？ LDL-C降低幅度相同＝临床获益相同 选药原则: 选择证据充分的他汀 选择阻断/逆转AS的他汀(降脂外作用) 瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同临床获益 ？ ？ ？ ？ ？ ？ 选药原则: 选择证据充分的他汀 选择阻断/逆转AS的他汀(降脂外作用) 依从性好的他汀（经济） 以前大家可能认为，各种他汀的不同只是降低LDL-C疗效的差异。通过等当量剂量换算在不同剂量的不同他汀之间可以得到一个等式。但随着一些头对头研究的出现，这一等式受到了质疑。

LDL-C下降相同，获益不同 ——新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析 阿托伐他汀 (n=61,324) 辛伐他汀 (n=19,585) 对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后， 在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心脑血管事件风险显著降低14%。 事件减少（％） 14% 这是一项对美国临床实践医疗管理数据库中80,000名患者的大规模回顾性分析，已在美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会上公布。 入选患者：61,324名服用立普妥，19,585名服用辛伐他汀，他们在研究前6个月未服用他汀。 主要终点：因突发心脏病事件、卒中、小卒中（短暂性脑缺血发作）、心前区疼痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管性疾病，或某些心脏手术而住院。 患者服用任何他汀至少3个月后评价主要终点。 平均随访时间：177天。 为了进行更严格的比较，该研究对不同治疗组间的预期LDL-C降低幅度、以前的心血管事件和基线情况进行了调整。 结果显示：即使在LDL-C降低幅度具有可比性的情况下，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，心血管事件风险仍显著降低14％。 主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院： 心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术 美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会

脑动脉粥样硬化的临床分期 IMT增厚 斑块形成 血管重构 血管狭窄 血管闭塞 1 2 3 4 5

LDL-C降低幅度与颈动脉IMT的关系 不同种类的他汀对IMT影响不同 IMT变化（%/年） LDL-C降低幅度（%） Meta :Each 10% reduction in LDL-C was estimated to reduce the risk of all strokes by 15.6% and carotid IMT by 0.73% per year； 他汀类药物可以逆转动脉粥样硬化 PLACII(C) MARS(C) ARBITER(C) KAPS(C) IMT变化（%/年） PLAC1(A) KAPS(A) URD(C) ACAPS(A) LPD(A) CAJUS(C) ASAP(C) ACAPS(C) ASAP(A) REGFESS(A) 一项Meta分析证实了降低颈动脉IMT与降低LDL-C密切相关，每降低10%LDL-C水平，颈动脉IMT 每年减少0.73%；也就是说，他汀类药物可能部分通过降脂作用来稳定斑块甚至逆转斑块 CAUS(A) RBGRESS(C) MARS(A) AFBITER(A) 不同种类的他汀对IMT影响不同 LDL-C降低幅度（%） Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.

ARBITER--降胆固醇血管生理疗效评估 0.025 0.034 平均 CIMT

ASAP 立普妥与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究 研究设计 患者群： 来自荷兰的2个医疗中心 高胆固醇血症杂合子患者 基线值： LDL-C >212 mg/dL, TG <400 mg/dL 颈动脉内膜中层厚度（IMT）平均值至少到0.7 mm 或球部达到 0.9 mm 双盲期 0周时: 立普妥 40 mg/日 4周时: 立普妥 80 mg/日 325 名患者 0周时: 辛伐他汀 20 mg/day 4周时: 辛伐他汀 40 mg/day 随访2年 主要终点： IMT的改变 试验完成情况： 已经完成

ASAP 立普妥与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究 2年后立普妥组颈动脉IMT发生逆转 立普妥 辛伐他汀 0.04 0.036 0.03 0.02 0.01 IMT的变化 (mm) -0.01 -0.02 * -0.03 -0.031 -0.04 *P=0.0001 有显著性差异 Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.

REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展 普伐他汀组斑块仍在进展 虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限 普伐他汀组 (n=249) 阿托伐他汀组 (n=253) 20 15 10 5 斑块体积变化, mm3 -5 -15 -20 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 REVERSAL研究比较了阿托伐他汀80mg/d和普伐他汀40mg/d对降低LDL-C水平和冠状动脉粥样硬化斑块体积的影响。尽管两条回归曲线类似，但当LDL-C均降低50%时，普伐他汀组斑块仍在进展，而阿托伐他汀阻断了斑块进展。由图可知，普伐他汀组和阿托伐他汀组，LDL-C分别降低60%和45%时，斑块停止进展。因此，尽管氧化的LDL-C沉积是导致动脉粥样硬化的重要病理生理机制，但对不同的他汀，降低相同幅度的LDL-C时，斑块演变却不尽相同。 LDL-C变化% 接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 >50% 斑块仍在进展。60% LDL-C降低相同幅度>50% ，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45% 对不同的他汀，降低相同幅度的LDL时，斑块演变却不尽相同。 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080

/ / / / / / 不同他汀降脂幅度相同，但抗AS作用不同 临床试验中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。 瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同临床获益 非降脂机制可能不同：抗炎、抗氧化、改善内皮功能 LDL-C下降程度只是他汀作用程度大小的标志 / / / / / / 因此，根据上述研究，我们可以得到如下启示： 1.无论是美国医疗管理数据库回顾性分析，还是荷兰研究均提示：临床实践中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。 2.因此，不能根据LDL-C降幅，简单的推断他汀的疗效等式。 3.除LDL-C外，可能还有其它机制影响他汀的临床获益，如抗炎、抗氧化、改善内皮功能等机制，这些还充满未知，有待进一步研究。

现有他汀不会使胆固醇降得过低 各他汀不同剂量降LDL-C幅度 从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6% 剂量 阿伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐 10mg 37% 27% 21% 20% 15% 43% 20mg 32% 29% 24% 48% 40mg 49% 53% 80mg 55% 42% 45% 33% 58% 这种担心是不必要的，因为现有他汀不会使胆固醇降得过低。 表中是现有他汀类药物所有剂量范围降低LDL-C的幅度，从表中可以看出，从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C水平进一步降低约6%。因此，现有他汀类药物不会使胆固醇降得过低。 从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6% NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39

多项研究显示：使用大剂量他汀强化治疗，LDL-C仅降至60-70mg/dL 研究名称 治疗药物及剂量 基线LDL-C水平 治疗后LDL-C水平 PROVE IT 阿托伐他汀80mg 106mg/dL 62mg/dL MIRACL 124mg/dL 77mg/dL TNT 97mg/dL IDEAL 121mg/dL 81mg/dL SPARCL 133mg/dL 73mg/dL REVERSAL 150mg/dL 79mg/dL ASTEROID 瑞舒伐他汀40mg 130mg/dL 60.8mg/dL METEOR 155mg/dL 78mg/dL 另外，在现有多项强化他汀治疗的研究中，使用阿托伐他汀80mg强化他汀治疗，LDL-C最低被降至60-70mg/dL之间，并未降得过低。即使目前降LDL-C疗效最强的瑞舒伐他汀，使用40mg剂量，LDL-C也未低于该范围。 因此我们现在担心的，不是胆固醇降得过低，而是不能按照强化降脂要求，将胆固醇降得足够低。 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. Nissen SE. et al. JAMA. 2006;295:1556-1565. Crouse III JR, et al. JAMA. 2007;297:1344-1353

血脂达标后，仍需要长期治疗 58项他汀临床试验：治疗组n＝76,359；安慰剂组n＝71,962 血脂达标后，不要减量或停药，要继续维持原剂量治疗。因为只有坚持长期强化治疗，才能更多获益。 对58项他汀随机对照试验进行荟萃分析，分别计算他汀治疗1－2年，3－5年，及6年后，与不同LDL-C降低幅度对应的缺血性事件的降低幅度，结果显示： LDL-C降低幅度越大，治疗时间越长、缺血性事件减少（%）越多， 脑血管病也是如此。 58项他汀临床试验：治疗组n＝76,359；安慰剂组n＝71,962 Law MR. BMJ, 2003;326:1423

控制危险因素是长期的过程 ASA CCB 他汀 –30% –20% –20% 3 2 累积事件发生率（%) 1 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

给病人的解释 观念转变：他汀不只是降低LDL的药物，而是抗AS的药物。至于出血的风险远小于ASA。随着应用经验的积累会更科学合理。 降胆固醇治疗的目的不是为了降低LDL-C水平，而是要通过降低LDL-C水平减少心血管事件 胆固醇异常是代谢性疾病，就像血压一样，不进行控制还会回升，因此需要长期控制 只有长期坚持治疗，才能有效防治心脑血管事件 向病人解释时，应向病人解释以下三方面内容： 降胆固醇治疗的目的不是为了降低LDL-C水平，而是要通过降低LDL-C水平减少心血管事件 胆固醇异常是代谢性疾病，就像血压一样，不进行控制还会回升，因此需要长期控制 只有长期强化降胆固醇治疗，才能有效防治心脑血管事件

《专家建议》澄清的第七个问题： 合并高TG血脂的治疗方案怎么调整？

胆固醇水平与缺血性卒中相关 甘油三脂水平—卒中？？？？ 350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后 Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.

降脂治疗的首要目标：LDL-C达标 冠心病事件比例 % LDL-C, mmol/L (mg/dL) 25 20 15 10 5 2.3 4S-P 二级预防 一级预防 LIPID-P 4S-S 辛伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 冠心病事件比例 % CARE-S CARE-P LIPID-S WOSCOPS-P WOSCOPS-S AFCAPS-S 我们首先要明确，降脂治疗的首要目标是降低LDL-C。大量一级和二级预防试验均证实，LDL-C达标可以显著降低心脑血管事件。这是对既往大规模研究的分析，从图中可以看到，随着LDL-C水平的降低，冠心病事件的发生率相应减少。因此，降脂治疗首先要LDL-C达标。 TG不是造成心血管事件的主要原因，血脂检查TG升高时，要视TG升高情况而定。 AFCAPS-P 2.3 (90) 2.8 (110) 3.4 (130) 3.9 (150) 4.4 (170) 4.9 (190) 5.4 (210) LDL-C, mmol/L (mg/dL) S=他汀类药物; P=安慰剂. Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17–S21.

TG升高时的治疗 TG轻微升高，通过饮食控制、运动、减重、控制血糖等即可降至正常 TG升高在200-499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)之间： 首要治疗目标是LDL-C达标 可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀，如阿托伐他汀降TG14%-33% TG升高超过500mg/dL (5.64mmol/L)，此时容易发生急性胰腺炎，通常需服用烟酸或贝特类尽快降低TG 对于需要与贝特类药物联合治疗的卒中患者,建议联合使用非诺贝特. 1mg/dl=0.01129mmol/L TG轻微升高，通过饮食控制、运动、减重、控制血糖等即可降至正常 TG升高在200-499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)之间： 首要治疗目标是LDL-C达标 可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀，如阿托伐他汀，可降TG19-37% TG升高超过500mg/dL (5.64mmol/L)，此时容易发生急性胰腺炎，通常需服用烟酸或贝特类尽快降低TG

PRESS-CHINA初步结果 于2006年7月1日-2006年8月30日 全国22家医院 连续病例门诊调查:缺血性脑血管病+TIA 2384例入选

患者的用药情况——调节血脂药物 X2=13.775 P值=.003 n=965

患者的危险因素控制情况及目标值达标率 LDL（低密脂蛋白）＜2.6 mmol/L （100mg/dl） 130=3.4 100=2.6 80=2.1 70=1.8 X2=8.792 P值=.032 n＝364(39.3%)

患者调节血脂药物未用药原因

PRESS-China:主要结论 卒中二级预防现状依然严峻 医生在二级预防中起主导作用 医生需要学习和接受教育

降脂二级预防工作流程 确定血脂异常患者及高危人群 达标 采用有效药物及合理剂量（标准，强化） 确定治疗目标 （高危，极高危1，2） 治疗性生活方式改变是基础 确定血脂异常患者及高危人群

临床的困惑—达标难啊！ 治疗性生活方式改变？ 剂量偏小？（血脂康/脂必妥） 他汀种类不合适？ 担心副作用：依从性差 横纹肌溶解（3/10万人年，致死0.3/10万人年） 肝衰（1/10万人年） 脑出血：不应过分担心 ASA最小剂量＜100mg，出血风险3.6，100-325mg-9.1%,>325mg-9.9%,SPARCL2.3%他汀组

总 结 1.健康的生活方式永远是硬道理 2.他汀治疗贵在坚持，志在达标 3.牢记第1条和第2条

THANK YOU 感谢他汀预防缺血性卒中专家组 中华内科杂志 感谢辉瑞公司他汀团队