循证医学病例报告 ICU心衰患者抗生素的合理化使用 罗华 张卫星

病历摘要-1 患者男,72岁.因“反复胸痛、胸闷12年，伴呼吸困难2年，加重4小时”于09-10-25入院 。 患者今年3月在外院因心梗行PCI术。既往有高血压病，吸烟史20余年，1－2包/日，戒烟1年 。 诉左侧胸痛、胸闷、呼吸困难，不能平卧,治疗中呕吐胃内容物数次。 查体：T36--38℃ ，P102次/分，R 27次/分， BP165/106mmHg， SPO2 94%，双肺呼吸音粗，可闻及满肺湿罗音及少许哮鸣音，心脏扩大，律不齐，未闻及明显杂音。双下肢轻度浮肿。

病历摘要-2 心电图示房性心动过速，下壁、侧壁可见Q波，V1-V3导联r波递增不良，下壁导联ST段上移。 胸片示双肺渗出性病变，双侧少量胸腔积液，心影增大。 血常规示白细胞计数 11.84ⅹ10^9/L、中性粒细胞百分率 53.4%。 B型钠尿肽 2400pg/ml； 肝功能: [ALT] 23.0U/L；[ALB] 35.3g/L；肾功能： [Cr] 165.6umol/L； [BUN] 9.66mmol/L; 心梗4项: (MYO) 405ng/Ml;(TnI) 0.48ng/mL；CK-MB 6.7ng/ml； 血气分析(含电解质):pH 7.233；pCO2 57.0mmHg；pO2 66.0mmHg, BE(B) -4.8mmol/L；K+ 3.43mmol/L。

胸片（10-25）

病历摘要-3 1、冠状动脉粥样硬化性心脏病 急性下壁心肌梗死 陈旧性前壁心肌梗死 心脏扩大 窦性心律 心功能IV级（killip 分级） 诊断: 1、冠状动脉粥样硬化性心脏病 急性下壁心肌梗死 陈旧性前壁心肌梗死 心脏扩大 窦性心律 心功能IV级（killip 分级） 2、高血压病3级(极高危组) 肾功能不全 3. Ⅱ型呼衰 4.肺部感染？ 治疗: 1.冠心病二级：抗血小板、抗凝、调脂； 2抗心力衰竭治疗，控制血压、维持循环，注意适量补液，补充容量； 3.呼吸机支持通气； 4.抗感染治疗

治疗反应 日期 25号 26号 27号 28号 29号 30号 体温 37 37.5 38 WBC 抗生素 泰能 0.5 Q8H (ⅹ10^9/L) 11.84 (N 53.4%) 13.49 （91.6%） 9.25 （76.6%） 10.46（87.6%） 7.09 （76.3%） 7.06 （71%） 抗生素 泰能 0.5 Q8H 头孢他定 2克 Q8H 头孢他啶 1克 Q6H 痰培养 肺炎克雷伯菌2+

循证医学 （Evidence-based medicine, EBM） 传统定义: “遵循科学证据的医学”。

经验医学VS循证医学 经验医学多关注于短期症状及临床指标的改善，至于这一治疗长期应用是否能够改善患者的生存状况，则并不在考虑之列。 循证医学以病死率或心脑血管等重要脏器损害并发症发生率等影响预后的指标作为观察的主要终点，强调的是治疗方式对长期预后的影响。

循证医学分类 第Ⅰ类：循证医学证据和/或大多数人同意所作的诊断/治疗是有益的、有帮助的且有效的； 第Ⅱ类：对于治疗的作用和/或功效有相反的循证医学证据和/或分歧； Ⅱa类：大量循证医学证据/观点认为治疗有效； Ⅱb类：循证医学证据/观点很少能证实治疗有效； 第Ⅲ类：循证医学证据或大多数观点认为治疗无效且在有些情况下是有害的。

循证医学证据分级 A级：从大量随机临床试验或其后的分析中得出的数据 B级：从一个单独的随机临床试验或大的非随机研究中得出的数据 C级：专家得出的一致意见和/或小的研究得出的结论；回归性研究。

如何用循证医学的思想来指导 和规范临床治疗？ 三步走 1.提出问题 寻找证据：最新科学 2.分析问题 利用证据：最佳证据（标准） 3.解决问题 评价证据：是否合理

临床问题 1. 心衰患者是否需要预防性使用抗生素？ 患者27日前无发热，痰不多，无明显感染体征，是否需要使用抗生素？ 检索到的国内证据： 临床经验证实：感染导致心衰会增加死亡率；心衰合并感染死亡率也会增加！ 证据一：专家建议（证据C级） （ 吴学思）：重症心功能不全病人，由于病情的需要卧床时间长，加之肺淤血，很容易引起肺部感染等并发症。肺部感染可加重和诱发心功能不全，因此，应使用抗生素预防肺部感染。 (宋大林）：老年人心衰大多由感染而引起，因此抗感染十分必要；如无明显感染征象，也应给予抗生素3天，预防继发感染。 证据二：《抗菌药物临床应用指导原则》P15 （夏国俊主编 2004年 中国中医药出版社）---心衰患者无需常规预防性使用抗生素。（证据C级） 各地心衰门诊的处方：不合理预防使用抗生素，耐药率升高！

检索网址：http://www.pubmed.com/ 主题词：heart failure and antibiotics

证据三： AHA2007感染性心内膜炎预防指南 CIRCULATION 2007，116（15）： 1736-1754 预防对象：心脏疾病患者的明显变化（没有提到心衰）     有感染风险的患者：仅仅对于那些可能患IE产生不良后果的极高危因素的患者推荐使用预防措施，包括心脏瓣膜置换，既往有心内膜炎病史，未经治疗的先天性心脏病和患有心脏瓣膜病变的心脏移植患者，大多数有心脏瓣膜疾病患者不再推荐预防性使用抗生素。口腔操作后采取IE预防措施是应该的：包括牙龈、牙根周围区域和口腔粘膜贯通伤操作被认为存在风险，对于此类病人应当采与预防措施。泌尿生殖道或消化道手术：这些手术不再推荐预防性使用抗生素。 更新后的美国指南主要有以下改变   1.  对于有口腔治疗经历的患者，IE预防仅仅推荐那些有IE高风险因素的心脏病患者。 2.  对于有潜在心脏问题的患者，推荐所用的口腔操作程序都应当采取预防措施，包括牙龈的操作、牙根尖周围的操作或口腔粘膜贯通性损伤。 3.  对于仅仅为了减少患IE风险因素者不推荐使用预防措施。 4.针对预防心内膜炎使用抗生素并不推荐给那些接受胃肠道或胃肠道手术的患者。 提示：抗生素的预防使用针对有感染高危的人群！针对介入性操作！ ICU进行气管插管的心衰患者有可能需要预防性使用抗生素……

临床问题2. ICU患者是否需要预防性使用抗生素 证据文献：Preventive Antibiotic Use Reduced ICU Deaths 预防性应用抗生素可降低ICU死亡率 （荷兰乌德勒支大学医学中心， Anne Marie de Smet博士，2009年1月1日，新英格兰医学） 通常在ICU中使用预防性使用抗生素的方式有两种：一是选择性口咽部去污染（SOD，口腔局部使用抗生素），二是选择性消化道去污染（SDD，消化道内使用抗生素）。将5939名ICU患者分为3组，分别为SOD组、SDD组以及对照组（标准ICU治疗治疗而不预防性使用抗生素），并进行比较。 这些患者的入选标准是：2004-2006年期间，预期入住ICU时间大于等于3天或行气管插管（机械通气）至少2天的病人。SOD组共计1904例，使用口腔抗生素软膏4次/日。SDD组共计2045例，使用口腔抗生素软膏4次/日并接受胃管内注射抗生素及静脉使用抗生素。对照组共计1990例，接受标准ICU治疗护理。

结果显示：4周之后，预防性应用抗生素的两组患者死亡率较对照组低（SOD组26. 6%、SDD组26. 9%，对照组27 结果显示：4周之后，预防性应用抗生素的两组患者死亡率较对照组低（SOD组26.6%、SDD组26.9%，对照组27.5%）。与对照组相比，预防性应用抗生素的SDD组死亡率降低了3.5个百分点而SOD组降低了2.9个百分点。预防性应用抗生素的两组之间，结果并无显著性差异。同时，在预防性应用抗生素两组中也未观察到耐药菌检出率升高的现象。考虑到对照组的患者病情要稍重一些，研究人员对结果进行了校正以排除这一因素的影响。 结论：预防性应用抗生素可提高ICU患者存活率（证据A，第Ⅰ类)。 缺憾：此研究主要关注短期结果，需要行更进一步的研究以证实长期预防性应用抗生素是否会诱导细菌耐药。

临床问题3：ICU进行气管插管的心衰患者是否需要 预防性使用抗生素？ 需要气管插管的心衰：严重心衰！ 进行气管插管：有VAP的可能！ 在ICU长期治疗：HAP的高发地！ ----有创性介入治疗+感染风险大，需要预防性的使用抗生素！（特殊患者特殊对待） 不能简单套用指南的意见：《抗菌药物临床应用指导原则》针对大部分患者，轻症患者？

临床问题4.失代偿心衰的患者是否合并肺炎？ 患者26日后低热，白细胞升高，胸部X线仍有双肺渗出，如何判断是心梗合并心衰还是心衰合并肺炎的表现？ 临床肺部感染评分（ＣＰＩＳ）是一项综合了临床、影像学和微生物学标准等来评估感染严重程度，预测患者使用抗菌素时应该是调整或者停止的评分系统，目的是减少不必要的抗生素暴露。这些指标共７项，包括：体温、白细胞计数、气管分泌物、氧合情况、Ｘ线胸片、肺部浸润影的进展情况和气管吸取物培养。最高评分为１２分，当≤６分时可以停用抗生素。　 该患者评分正好6分: 有无肺炎?

寻找心衰合并肺炎的新证据 证据一：C-reactive protein to distinguish pneumonia from acute decompensated heart failure 检索网址： http://www.pubmed.com 检索词：heart failure and antibiotics Clin Biochem. 2009 Nov;42(16-17):1628-34. Epub 2009 Aug 22. Results: Overall, 72 ADHF and 50 pneumonia patients were included in the study. The mean CRP levels on admission were 13.5 ± 13.5 mg/L for the ADHF patients and 127 ± 84 mg/L for the pneumonia patients (p < 0.001). CRP increases of ≥0.56 mg/L/h were diagnostic of pneumonia. CRP levels on admission together with CRP increases had a sensitivity of 0.96 and a specificity of 0.972 (p < 0.001) as markers to distinguish pneumonia from ADHF. CRP的绝对值和增长速度有助于区别是否合并肺炎. （回顾性,证据 C） 该患者10-27: C反应蛋白 77.00mg/L----倾向有肺部感染

证据二：Effect of Procalcitonin-Based Guidelines vs Standard Guidelines on Antibiotic Use in Lower Respiratory Tract Infections (Vol. 302 No. 10, September 9, 2009 , JAMA) 以降钙素原作为下呼吸道感染的治疗依据可以显著减少抗生素暴露时间及由此引发的副反应 (瑞士的大型的多中心RCT，证据A，第Ⅰ类) 为证明在下呼吸道感染中，以PCT作为治疗依据是否有助于改善病人预后、减少抗生素暴露时间，研究人员最初共纳入了1825人进行研究，经过重重筛选后，有1381人被最终纳入研究，其中标准方案治疗组694人， PCT指导方案治疗组687人。以30天内病人的死亡率、ICU住院率、疾病相关的并发症、复发率等作为疗效评判依据，评价降钙素指导方案是否更优于标准治疗方案。结果发现：两方案总体不良预后相近，但在全部患者以及社区获得性肺炎\慢阻肺急性加重\急性气管炎等亚组中以降钙素原为指导的治疗方案可以显著减少抗生素的用量，因此也减少了抗生素不良反应。 PCT可以作为鉴别细菌感染和指导抗生素使用的指标; <0.1 ng/ ml不用抗生素，>0.5 ng/ml则必定用抗生素。 该患者10-27: 降钙素原[PCT] 6.06ng/mL------诊断有肺部感染! 10-29的痰培养证实肺炎克雷伯杆菌.

临床问题5：该患者是否重症感染？ 1.什么是重症感染？(证据 C) 定义一：具有高死亡危险的患者（包括严重的感染如败血症和严重基础疾病合并感染）医药家园论坛及泰能抗感染高峰论坛 对该患者 进入ICU时的判断：肺部感染+心衰+ Ⅱ型呼衰----重症感染！使用碳氢酶烯！ 定义二：从危重病急救医学的角度讲,威胁生命的感染为重症感染.由致病生物在机体内生长繁殖,引起某一脏器或全身感染且因感染而致该脏器或全身多脏器功能衰竭或衰竭的感染为重症感染。杨兴易，<<中华急诊医学杂志>>2004年 第13卷 第2期 ------强调了感染和脏器衰竭的因果关系！ 定义三： 严重感染+急性脏器功能不全（Levy CCM,2003, University of Pittsburgh ) 2. 回顾病史：1） 没有慢支及肺气肿， pCO2 57.0mmHg，不除外进行无创机械通气时误吸导致---急性Ⅱ型呼衰 与肺部感染无关。 2）患者有陈旧心梗，有慢性心衰病史，再发心梗导致心功能恶化---慢性心衰和感染无关； 根据临床经验判断: 肺部感染和呼衰 及心衰无因果关系，不能诊断重症感染！无重拳猛击使用碳氢酶烯的依据！

早发VAP 早期HAP 临床问题6：该患者该选用什么样的抗生素？ 患者接受机械通气48 h后4d内所并发的肺实质感染 定义 患者接受机械通气48 h后4d内所并发的肺实质感染 患者入院时不存在也不处于潜伏期，在入院48h后5d内发生的感染 性质 细菌感染 常见 病原体 G+如肺炎链球菌、金葡菌、肠球菌等， G-菌如流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、不动杆菌、变形杆菌等 肺炎链球菌、流感嗜血菌和金黄色葡萄球菌，某些情况下尚有大肠埃希菌、变形菌属、克雷伯菌属和沙门菌属、军团菌属等

HAP或VAP患者(早发、无感染MDR病原体的危险因素,包括不同的疾病严重度）初期经验性抗生素治疗 2005年ATS医院获得性肺炎（HAP）指南(证据A) HAP或VAP患者(早发、无感染MDR病原体的危险因素,包括不同的疾病严重度）初期经验性抗生素治疗 可能的病原体 推荐的抗生素 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的G-肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷白杆菌 变形菌属 沙雷氏菌属 头孢曲松 或 左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星 氨苄西林/舒巴坦 2017/3/14 23 23

主要致病菌（产酶菌增多） 晚发VAP/HAP最常见病原菌 院内肺炎 呼吸机相关肺炎 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 不动杆菌属 肠杆菌科 克雷伯杆菌 嗜血杆菌属 链球菌属 肠杆菌属 在院内感染中，肺炎是最主要的感染性疾病之一，往往导致严重的后果。 金黄色葡萄球菌是院内肺炎/呼吸机相关肺炎的最主要的致病菌之一；尤其是金黄色葡萄球菌中的耐甲氧西林菌株，近年来所占比例越来越重。 参考文献 1.Kollef.MH.et al.clin infec.2005;24:794-803 2.胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116 3.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867–903

修正诊断：入院3天出现感染---早发HAP 根据临床经验…… 修正诊断：入院3天出现感染---早发HAP 诱因---误吸，主打非产酶型G-杆菌 调整治疗：根据本院细菌耐药情况， 27日将泰能换为头孢他定 29日痰培养：肺炎克雷伯菌2+ 证实对头孢他定敏感,用药期间,WBC基本正常,体温趋向正常.

尊重家属的意愿 1.经济能力有限，无法承担ICU昂贵的治疗费; 2.患者年高体迈,基础疾病多,远期预后不佳,积极治疗意义不大; 3.既往多次发作，均在心衰纠正后顺利脱机拔管。 综合考虑患者的病情（心衰已经控制，肺炎没有恶化，生命体征良好）及经济实力和家属意愿，积极脱机拔管， 31日转出ICU，病情无反复，11-6日出院。

胸片（11-6）

ICU心衰患者抗生素的 合理化使用初步建议 可以预防性的使用抗生素的对象： 1.严重心衰（心功能三级以上或急性左心衰）； 2.接受大的介入性治疗破坏机体屏障有感染风险的，如安置IABP和临时起搏器； 3.入 住ICU时间3天以上,使用呼吸机2天以上的患者； 4.有误吸的患者。 治疗性使用抗生素的对象： 1.明确是重症感染者及感染部位的，遵循重拳猛击及降阶梯原则，短期使用强而有力的广谱抗生素； 2.轻中度感染者，要判断病原菌---早发或晚发的 HAP(VAP)?根据可能的病原菌不同选择不同的抗生素。 既往的循证医学没有提供现成答案，只有靠我们自己去组织新循证医学临床试验来完善答案！

循证医学思想指导和规范 临床治疗三步走 1.提出问题 寻找证据：最新科学 2.分析问题 利用证据：最佳证据（标准） 1.提出问题 寻找证据：最新科学 2.分析问题 利用证据：最佳证据（标准） 3.解决问题 评价证据：是否合理

循证医学思维的体会 1.循证医学数据库提供了新的诊断方法：（如心衰合并肺炎的诊断） 为合理化治疗提供了科学依据，规范了临床行为；（如明确了ICU患者预防性使用抗生素的指征）; 2.循证医学无法解决所有的问题；（如ICU心衰患者预防性使用抗生素）;不是所有循证医学证据都是合理和可靠的；（如宽松含糊的重症感染定义导致过重评估感染） 3.循证医学需要与自身临床经验结合；（如抗生素的经验性换药）循证医学依据不是都要寻找外部依据，也要重视内部证据；（如通过患者自身病史和实验室结果否定了重症感染的诊断） 4.循证医学要注意指南和试验结论的适用人群，避免绝对化。（如《抗菌药物临床应用指导原则》心衰患者无需常规预防性使用抗生素的结论不完全适用于严重心衰和上呼吸机的患者）

循证医学再定义 Sackett教授本人修正了循证医学的定义。循证医学的最新定义为：“慎重、准确和明智地应用目前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美地将三者结合在一起，制定出具体的治疗方案”。

意义 努力寻求最佳证据作为决策依据，以医生的经验和技术作为专业保证，以患者的利益和愿望作为最终目标，始终是循证医学实践的三大原则。 审慎遵循普遍原则的同时充分考虑个体的特殊性，是循证医学的核心价值。 循证医学是一种科学的方法，但若不能正确理解和应用，不切实际地夸大其在临床工作中的价值，甚至演变为某种僵硬教条，循证医学的初衷将很难实现。