11月29日 广州 汇报人：李长丕

研讨会概况 时间 2014年11月29日 地点 广州文华东方酒店 主办 罗氏诊断产品（上海）有限公司 内容 激素检测助力生殖内分泌健康

研讨会主要内容 生殖激素检测在妇科内分泌中的作用 1 性激素检测在不孕症诊治及辅助生殖中的临床意义 2 中山大学附属第六医院生殖中心经验分享 3 性激素检测的质量管理 4 地中海贫血的遗传筛查和产前诊断 5

地中海贫血的遗传筛查和产前诊断 及其相关遗传咨询

主要内容 地贫是什么病，有什么危害？ 地贫的临床诊断要点。 地贫的实验室诊断的方法有哪些？ 血常规检测在地贫诊断中的作用。 什么情况下需要做胎儿的地贫产前诊断？ 什么时候做产前诊断合适？ 有关地贫遗传咨询中常见的问题。

研究背景 中国南方不同高发地 区人群携带率 1～23% 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一

中国南方α和β地贫的人群携带率 地区 携带率(%)  地贫 β地贫 广东 8.53 2.54 广西 14.95 6.78 四川 1.92 2.18 贵州 — 4.72 台湾 4.20 1.10 香港 5.02 3.41

广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查 北 珠海 韶关 中 汕头 广州 西 东 湛江 广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查 南

重型地贫的危害

重型地贫的危害 早期可能会发生流产，晚期发生严重水肿导致难产或死产，分娩后不到24小时会死亡；部分中间型α-地贫：类似重型β-地贫，需要经常输血维持生命； 重型α-地贫 出生半年后开始出现进行性加重性贫血，靠输血维持生命，一般10岁左右会夭折。 重型β-地贫

广东地区地中海贫血情况 广东全省统计的α地贫占7.3%，β地贫占1.83%～3.36%，合计10% 重型β地贫病人平均用血量400ml/人/月 广州目前标准：250元/100ml红细胞悬液。 输血费用：1000元/人/月 去铁药物费用：3000元/人/月 全年费用约5万元/人 湛江地区是地中海贫血的高发区。 人民中路一家酒店会议室内洋溢着孩子们的笑声，来自广州地区的60多名地中海贫血患儿及家长在这里举行了联谊会。广州市妇婴医院儿科的副主任医师郝文革医生                                                                                                                                                 

全省地贫防控形势严峻 婚前检查率不到30%，产前检查率不到60%； 基层地贫高发区域缺乏有效的筛查与诊断方法； 每年仍有约1%孕妇因孕水肿胎而发生习惯性流产、死胎、死产； 每年3000个中间型地贫患儿出生，影响生长发育和劳动力； 每年200个重型β地贫患儿出生，带来巨大经济与社会负担

地中海贫血遗传规律 地中海贫血是从父母那里传下来的， 它是一种不完全性显性遗传病。一些从 来不贫血的父母也可能会生下地中海贫 血的孩子。若夫妻都带有地中海贫血的 基因，每次怀孕，其子女有1/4的机会为 正常，1/2的机会为带基因者，另1/4的机 会为重型地中海型贫血患者；若夫妻双 方只有一人带有地中海贫血的基因，则 子女有1/2的机会为带基因者，为轻型， 不发病。

第一个问题总结 常染色体隐性遗传；和性别无关，常见有两种类型：α-地中海贫血和β-地中海贫血。 是一种严重致死（重型地贫）、致残（中间型地贫）的遗传血液病。 夫妇双方都是同种地贫基因携带者，才会在生育重型地贫患儿，几率是1/4。 目前尚无有效的治疗方法，有效婚前、孕前以及产前筛查与诊断是目前有效的防控措施。

地中海贫血可分为两大类

α地中 海贫血

重型及中间型α地中海贫血 Hb Bart‘s水肿综合征 Hb H病（中间型α-地贫） 华南地区95%的水肿胎（大肚仔）的由此引起。该种胎儿常于妊娠晚期死于母腹中或出生半小时即死，并大大增加了母体患严重的先兆子痫、难产、产前（后）出血和羊水过多等致死性并发症的风险。 该种患儿常有轻至中度贫血，偶尔输血，生长发育迟缓。少部分有重度贫血、肝脾肿大、需依靠输血度日，严重影响生命的生活质量。 Hb H病（中间型α-地贫）

β地中海贫血 β地中海贫血 轻型（β + ）和中间型（β 0 /β + ）β地贫通常无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肿大; 重度β地贫（β 0 纯合子）患儿出生时多与正常婴儿无明显差异，但于出生后6～9个月时开始出现贫血症状，且呈进行性加重，可有黄疸、肝脾肿大，儿童发育不良，智力迟钝，面色苍白，同时伴有骨骼改变，通常未成年就死亡。 终身输血

重型β地中海贫血 苍白和生长迟缓这些征兆都从半岁开始就可以被察觉。主要是由严重的贫血导致。而后将出现骨骼畸形和肝脾肿大。

1 2 3 4 α地中海贫血的诊断要点 重型α地中海贫血 （血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合征） 血红蛋白H病（中间型） α地中海贫血 轻型α地中海贫血（标准型α地中海贫血或 特性， α地中海贫血1） 3 静止型α地中海贫血基因携带者 （静止型α地中海贫血特性，α地中海贫血2） 4

α地中海贫血的诊断要点 遗传学 实验室检查 临床表现

1.重型α地中海贫血 临床表现 实验室检查 遗传学 胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，巨大胎盆。孕妇可有妊娠高血压综合征。 实验室检查 遗传学

1.重型α地中海贫血 临床表现 实验室检查 遗传学 脐血血红蛋白明显降低，红细胞中心浅染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞增多。血红蛋白电泳：Hb Bart’s成分>70%，少量Hb Portland，可出现微量HbH。 临床表现 实验室检查 遗传学

1.重型α地中海贫血 父母双方均为α地中海贫血。 临床表现 实验室检查 遗传学 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

2.中间型α地中海贫血 临床表现 实验室检查 遗传学 轻度至中度贫血（少数患者血红蛋白可低于60g/L或高于100g/L），可有肝脾大和黄疸，可有“地中海贫血”面容。 实验室检查 遗传学

2.中间型α地中海贫血 临床表现 实验室检查 遗传学 红细胞形态基本同重型β地中海贫血所见，红细胞内可见包涵体。骨髓中红细胞系统增生极度活跃。血红蛋白电泳出现HbH区带， HbH成分占5%-30%（个别患者HbH成分可小于5%或高达40%），也可出现少量Hb Bart’s可达15%以上）。非缺失型血红蛋白H病出现微量Hb Constant Spring。 实验室检查 遗传学

2.中间型α地中海贫血 父母双方均为α地中海贫血。 临床表现 实验室检查 遗传学 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

3、轻型α地中海贫血 临床表现 实验室检查 遗 传 学 其 他 无症状或有轻度贫血，肝脾无肿大。 父母双方均为α地中海贫血。 其 他 无症状或有轻度贫血，肝脾无肿大。 父母双方均为α地中海贫血。 其他地中海贫血、缺铁性贫血和慢性疾病。 出生Hb Bart’s可占5%-15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV>79fl，MCH<27pg，红细胞脆性试验阳性，血红蛋白电泳正常。

4.静止型α地中海贫血基因携带者 出生时Hb Bart’s约为1%-2%，随后很快消失，无贫血，血红蛋白电泳正常，红细胞形态常正常（ 少部分可见MCV>79fl，MCH<27pg，红细胞脆性试验阳性 ）。父母中至少一方为α地中海贫血。 确定诊断需做基因分析。

β地中海贫血的诊断要点 1 重型β地中海贫血 2 中间型β地中海贫血 3 轻型β地中海贫血

β地中海贫血的诊断要点 1 2 3 临床表现 实验室检查 遗传学

1.重型β地中海贫血 1 血红蛋白<60g/L,呈小细胞低血色素性贫血，红细胞形态不一、大小不均，有靶形红细胞（10%以上）和红细胞碎片，网织红细胞增多，外周血出现较多有核红细胞。骨髓中红细胞系统极度增生。首诊Hbf达30%-90%。 临床表现

1.重型β地中海贫血 2 自出生后3-6个月起出现贫血，肝脾肿大，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变，呈现特殊的“地中海贫血”面容，X线检查可见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样；发育滞后。 实验室检查

1.重型β地中海贫血 父母均为β地中海贫血。 3 遗传学

1.重型β地中海贫血 1 2 3 临床表现 实验室检查 遗传学 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

2.中间型β地中海贫血 临床 表现 实验室 检 查 遗传 学 多在2-5岁时出现贫血，症状和体征较重型轻，可有“地中海贫血”面容。 检 查 血红蛋白60-100g/L，成熟红细胞形态与重型相似，网织红细胞增多，偶见有核红细胞，HbF>3.5%。 遗传 学 父母均为β地中海贫血。 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

3、轻型β地中海贫血 临床表现 实验室检查 遗 传 学 其 他 无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大。 父母至少一方为β地中海贫血。 其 他 无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大。 父母至少一方为β地中海贫血。 除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。 血红蛋白稍降低但>100g/L，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。MCV<27pg，红细胞脆性试验阳性，HhA2>3.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。 符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

轻型地贫可以没有明显临床表现，不影响日常生活。 中间型地贫临床表现差异较大，有的类似重型地贫。 第二个问题总结 轻型地贫可以没有明显临床表现，不影响日常生活。 1 中间型地贫临床表现差异较大，有的类似重型地贫。 2 重型地贫表现严重。 3 确认需要基因诊断。 4 α地贫主要病变分子机理是基因缺失，也有突变； β地贫主要为基因突变所致，也存在基因缺失。 5

1 地贫诊断的常用实验室技术 筛查水平 灵敏度高 特异性低 主观性大已 逐渐被淘汰 对β地贫特异 度高于α地贫 血常规 红细胞脆性 血红蛋白电泳 对β地贫特异 度高于α地贫 筛查水平

地贫诊断的常用实验室技术 基因检测 是地贫的确认方 法，方法多种 目前最常用 α地贫：Gap-PCR β地贫：PCR-RDB 2 诊断水平

血液常规检测简介 血常规是最一般，最基本的血液检查 是对血液中的有形成分即红细胞、白细胞及血小板这三个系统的量和质进行检测和分析。 目前大部分医院都使用自动化血液分析仪做血常规检验（现在称血液学分析），根据仪器对白细胞的分类原理不同，分为血常规三分类和五分类分析。

红细胞各项参数在地贫患者中的变化 MCV 平均红细胞体积↓ MCV=HCT/RBC<79fl MCH 平均红细胞血红蛋白浓度↓ MCH=HGB/RBC<27pg MCHC 平均血红蛋白浓度↓ MCHC=HGB/HCT

红细胞各项参数在地贫中的变化 HCT 红细胞比容/L→ RDW 红细胞分布宽度↑ HGB 血红蛋白含量/L↓ RBC 红细胞数/L↑

血液分析仪各项参数的标准和规范化是正确诊断和筛查地贫的有力保证 校 准 是采用参考方法，定值的新鲜 血液，与仪器测定值进行比较 是采用中间物质，如校准品， 一种稳定化的血液，通过测定 相对于全国的回收率，得到恰 当的校准值。 血液分析仪各项参数的标准和规范化是正确诊断和筛查地贫的有力保证 实验室内部质量控制 实验室之间质量控制 质 控

第四个问题总结 婚前检查 产前检查 血液常 规检测 重型地贫的 临床诊断 HGB含量用于 临床分型 轻型地贫 的筛查 与缺铁贫的 鉴别诊断

什么情况下需要做地贫的产前诊断 1 2 3 4 怀孕或分娩过巴氏水肿胎 分娩过重度β地贫患儿 双方为同一种地贫携带者 夫妇双方之一为α地贫基因携带者 另一方为β合并α地贫基因携带者

地贫产前诊断时机 原则：越早越好 当地完善术前检查 脐静脉穿刺术 羊膜腔穿刺抽取羊水术 经腹绒毛活检术 孕23周以上 孕16周以上 孕11-14周

1 地贫相关常见遗传咨询问题 问：我和老公家族里都没有遗传病， 还需要做地贫筛查吗？ 质疑筛查的必要性 需要解释地贫携带者的隐蔽性，重度 地贫的危害性。

2 地贫相关常见遗传咨询问题 问：夫妻双方都为地贫携带，但生出 来的孩子不一定是地贫，需要检查吗？ 悲观与侥幸心理 需要解释地贫遗传概率，1/4风险很大， 必须做产前诊断。

3 地贫相关常见遗传咨询问题 问：有可能碰巧之前生育史中，重度地 贫为同一性别？ 认为和胎儿性别有关 需要解释地贫基因在常染色体上，和性 别无关。

4 地贫相关常见遗传咨询问题 筛查阳性就要求直接诊断胎儿 需要解释筛查阳性并不代表一定是地贫 携带者；是否双方都为同一类型地贫； 夫妇双方一定要做基因诊断。

5 地贫相关常见遗传咨询问题 问：筛查阳性结果提示一方为α地贫， 一方β地贫，是否需要诊断？ 需要解释β地贫合并α地贫，在筛查结果 上表现为β地贫，一定要用基因诊断排除 合并了α地贫。

6 地贫相关常见遗传咨询问题 问：夫妇之一为轻型地贫，但要求产 前诊断，或胎儿基因结果为轻型， 要求终止妊娠。 需要解释产前诊断只针对于可能妊娠中重 度地贫患儿，严禁基因选择。

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