从工业界的视角来看药品研发过程中的变更管理 吕玉真 注册部负责人 亚太区 罗氏药品临床研发亚太中心 2011年5月17日 中国，北京

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大纲 背景 面临的挑战 工业界的建议 小结

背景 上市批准后的变更管理 研发中的变更管理 申报和审批途径与管理 指导原则 《药品注册管理办法》第八章　补充申请的申报与审批 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求 指导原则 2008年颁布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》 2005年颁布《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》 虽然不完善，但基本按照风险大小的管理原则对所讨论的变更进行了分类，并依法实施备案或审批制度 研发中的变更管理 缺乏申报和审批途径 缺乏技术指导原则

背景 药品研发是一个漫长的、动态的、受严格监督管理的过程；也是一个风险评估的过程 变更即可发生在临床研究申请的审评过程中也可在审批完成后 变更是药物研发的主旋律，也是不可避免的 药学 临床方案 新的发现，新的数据 长毒数据 安全性数据 其他变更 申请人名称… 代理机构

面临的挑战 企业 申报递交政策执行缺乏连续性，透明性和可预见性 审评审批缺乏技术指导原则 2009年12月之前可以按补充申请受理 2009年12月之后只能按新申请递交 2009年12月之后只允许一次方案备案 审评审批缺乏技术指导原则 缺乏按风险分类的申报、审评和审批原则与时限管理

面临的挑战 管理当局 缺乏申报机制 全面申报 不能及时评估变更所引入的利益风险比，切实有效地保护受试者利益 在审评资源匮乏，审批时限与保证临床研究的连续性之间存在矛盾，不能有效地鼓励创新

现有体制下，受试者的安全有没有获得充分的保护？ 背景 现有体制下，受试者的安全有没有获得充分的保护？ 是否真的缺少法规依据来规范管理？ 上市批准后的变更管理 申报和审批途径与管理 《药品注册管理办法》第八章　补充申请的申报与审批 附件4 药品补充申请注册事项及申报资料要求 指导原则 2008年颁布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》 2005年颁布《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》 虽然不完善，但基本按照风险大小的管理原则对所讨论的变更进行了分类，并依法实施备案或审批制度 研发中的变更管理 缺乏申报和审批途径 缺乏技术指导原则

申报和审批的法规依据 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002年9月15日 《注册管理办法》2007年10月1日实施 第三十三条 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当向国务院药品监督管理部门提出补充申请；国务院药品监督管理部门经审核符合规定的，应当予以批准。 《注册管理办法》2007年10月1日实施 第三十七条　申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。 第一百一十条　变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。 　　申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。

临床批件中载明的事项 药品中英文名称 剂型 规格 申请人 审批结论 国际多中心临床：方案题目和方案号 ?? 对于申报资料的其他内容是否可以申请变更，如效期，制剂的产地，对照药的产地…？ 药品中英文名称 剂型 规格 申请人 审批结论 国际多中心临床：方案题目和方案号 新药临床：通常没有特指方案号、受试人群和目标适应症

建议：对临床申请批准后的变更 按照风险管理的原则，管理当局 对一些常见的变更进行分类管理，仅对一些很可能影响受试者安全，试验科学性的变更要求在实施前获得批准；允许大部分变更实施备案管理 充分发挥伦理委员会的作用，合理利用审批审评资源 《药物临床试验质量管理规范》 　第十条　试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。 加强临床研究和上市前批准的检查， 处罚违规行为

建议：对临床申请批准后的变更 按照风险管理的原则，申办者 对发生/可能发生的变更进行风险评估 承担实施未经伦理审核和药监局批准的变更所引起的后果 应罗列所有在临床试验批准后发生的各类变更，在临床研究报告或上市申请中予以如实说明及其支持实施变更的依据

建议：对临床申请批准后的变更 按照风险管理的原则，管理当局 对一些常见的变更进行分类管理，仅对一些很可能影响受试者安全，试验科学性的变更要求在实施前获得批准；允许大部分变更实施备案管理 充分发挥伦理委员会的作用，合理利用审批审评资源 《药物临床试验质量管理规范》 　第十条　试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。 加强临床研究和上市前批准的检查， 处罚违规行为

建议：对临床申请审评中发生的变更 按照风险管理的原则 允许申办者在审评中对一些很可能影响受试者安全，试验科学性的变更提出补充申请，但应依法延长审评时间 对不影响受试者安全和试验科学性的变更可在批准后报备

小结 正视研发中存在各类变更这一客观规律，参考发达国家已有的管理规范并结合我国的国情对可能发生的变更根据风险进行分类管理，鼓励申办者、监管方和伦理委员会各施其职 药品监管中的科学决策应基于最大程度减低风险而不是根除风险的理念；切实落实确保安全、鼓励创新的科学监管理念

RDPAC提交SFDA关于临床试验批准后变更时所罗列的一些变更种类，按“实质性”和“非实质性”分类 Back-Up RDPAC提交SFDA关于临床试验批准后变更时所罗列的一些变更种类，按“实质性”和“非实质性”分类

“实质性”变更的不完全清单 临床试验主要目标的变更 可能对临床试验的安全或者科学价值产生重大影响的主要终点或者次要终点进行变更 对主要终点采用新的度量方法 可能影响风险/益处评估的新的毒理和药理数据或者对毒理和药理数据有新的解释 对试验结束定义的变更，即使在实践中试验已经结束 添加试验组或者安慰剂组 如增加对照组，高剂量组 可能对临床试验的安全或科学价值产生重大影响的入选或排除标准的变更 如年龄范围的变更 减少监查的次数 可能对临床试验的安全或者科学价值产生重大影响的、对诊断或医学监测程序所做的变更 如删除某些实验室检查项，变更随访时间和间隔 撤消独立的数据监查委员会

“实质性”变更的不完全清单 变更试验药品的剂量 如增加剂量 改变试验药品的剂型，但不改变给药途径 如胶囊变片剂 对研究设计的修订，该修订可能对初次或主要的二次数据分析或者风险/益处评估产生重大影响 如盲法和随机方法的变更，统计方法变更 改变试验药品的产地 产地增加或变更 改变试验药品名称 如公司代码变为INN名称 增加试验药品的规格 改变直接接触药品的包材 试验药品原料药变为全新的产地 试验药品原料药生产工艺的重大变更（如不同的合成路线（最终步骤）；额外或新杂质；放宽接受限度；变化物化性质进而影响试验药品的质量（如，粒径分布，多态性等） 试验药品原料药质量标准放宽接受限度或删除检查项 制剂生产工艺的显著变更 （如，干法压制到湿法制粒，常规制粒到流化床制粒）

“实质性”变更的不完全清单 放宽试验药品制剂质量标准中与临床相关的接受限度，如变更对崩解时限或体外溶出有影响的硬度或删除检查项 对产品性质可能有影响的辅料标准变更，如改变对体外溶出有影响的粒径分布 试验药品缩短效期，储存条件变严格 处方的主要变更，改变成分（包括辅料变为具有相同功能的辅料，如崩解剂） 试验药品原料药，制剂，非药典辅料的新检验方法 （如，近红外替代HPLC) 对已批准的临床方案增加相同适应症的另一个试验方案，增加PK试验 增加分方案（sub-protocol),延展研究（extension study)

非“实质性”变更的不完全清单 临床试验识别信息的变更（如标题的变更） 探索性/第三终点的增加和删除 临床试验期间略微延长（延长时间小于临床试验总体时间的10%） 临床试验期间延长的时间大于临床试验总体时间的10%，但是 ——对于试验性医药产品的暴露未延长 ——临床试验终点的定义没有发生变更 ——监查安排没有发生变更 如果试验参与者的总数相同或者就参与者的绝对数量而言增加/减少的数量无关紧要，中国受试者的数量发生变化，或改变其他参加国家 研究小组用来记录研究数据的文件资料发生了变化（例如：病例报告表或者数据收集表） 不是紧急安全措施的一部分而是作为预防措施的额外安全监查 对方案做出的较小说明 印刷错误的修正 研究者手册的常规更新

非“实质性”变更的不完全清单 试验药品原料药增加同一公司内的产地且质量标准不变 试验药品原料药变更较早的合成步骤（GMP起始物料之前）；变更过程参数（相同过程，相同试剂）；扩大批量 试验药品制剂在相同工艺基础上改变工艺参数；扩大批量 试验药品基于增加的数据延长效期和/或放宽贮存条件，效期标准不变，申办者在最初递交资料时已经提交了效期延长的提案并定义在试验中延长效期的条件，且主管机构未提出异议 试验药品处方的主要变更，如无功能的片剂包衣成分质量相同但数量不同；速释片剂形状不同，如圆形到胶囊形状 试验药品原料药，制剂，非药典辅料的检验方法，已经递交的方法本身变更；新检验条件，已确证有相同或更好的结果 试验药品生产厂名称的变更 注册代理机构的变更 CRO，中心实验室，研究者的变更