第 二十一 章 抗结核病药

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis in lung

菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高。 结核病是由分支杆菌引起的慢性传染性疾病，其治疗较一般细菌感染困难的多，需长期服药治疗。因为： 大部分杆菌存在于细胞内 感染病灶复杂 菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高。

近年结核病有复发之势。原因为: 爱滋病传播促进了结核病在全球的回升 结核杆菌的多药抗药性 治疗延误或者不完全

世界防治结核病日 1882年3月24日是著名的德国科学家郭霍氏在柏林宣读发现结核杆菌论文的日子。当时结核病正在欧洲和美洲猖獗流行，由于郭霍氏的发现，为今后可能消除结核病带来希望。然而前进的道路上却并不顺利，尽管20世纪50年代有效抗结核病药物就已问世，但世界上大多数人却不能得到有效的治疗服务。从1882年郭霍氏发现结核菌以来，至少又有约2亿人被结核病夺去生命。1995年底世界卫生组织（WHO）将每年3月24日作为“世界防治结核病日”。

结核病疫情特点 1.感染人数多：全国多达5.5亿人感染过结核杆菌，约占全国人口的45％，高于全球平均水平。 2.患病人数多：全国有活动性肺结核患者450万，其中传染性肺结核患者150万。 3.新发患者多：全国每年新发活动性肺结核患者145万，其中传染性肺结核患者65万。 4.死亡人数多：全国每年约有13万人死于结核病。 5.农村患者多：全国约有80％的结核病人集中在农村，主要在经济不发达的中西部地区。 6.耐药患者多：全国结核病耐药率高达28％。

疑似症状 主要症状 咳嗽、咳痰≥3周，可伴咯血、胸痛、呼吸困难列为考虑肺结核的第1指征。

疑似症状 其它症状 热（常午后低热），可伴盗汗、乏力、食欲降低、体重减轻、月经失调；疲乏 体重减轻 消瘦。

个体化化疗方案 综合性措施 介入治 疗 免 疫 治 疗 外科治疗

药物分类 第一线抗结核药 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素 第二线抗结核药 对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星 环丝氨酸、紫霉素等

异烟肼（INH，雷米封） 【优点】 作用强、疗效高、毒性小。 价廉、口服方便。 是抗结核病的首选药。

【抗菌作用】 对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁殖期细菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药。 对静止期结核菌仅有抑菌作用。 作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑菌，高浓度杀菌。

【耐药性】 单用时易致耐药性 与其他抗结核药无交叉耐药 与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效。

【抗菌机制】（尚未完全阐明） 1. 是前体药，经活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成； 2. 抑制结核杆菌DNA的合成； 3. 抑制膜磷脂的合成→结核菌膜通透性↑ →细菌无法生存； 4. 影响糖代谢。

【临床应用】 【不良反应】 全身各个部位，各种类型结核病首选药。 1. 神经系统毒性 周围神经炎，同服Vit.B6防治。 【临床应用】  全身各个部位，各种类型结核病首选药。 【不良反应】 1. 神经系统毒性 周围神经炎，同服Vit.B6防治。 严重→中毒性脑病或中毒性精神病 有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。

【不良反应】 2. 肝毒性 以35岁以上及快代谢型患者较多见。 3. 过敏反应 皮疹、药热、狼疮样综和征。 4. 其它 3. 过敏反应  皮疹、药热、狼疮样综和征。 4. 其它  胃肠反应，粒细胞↓、血小板计数↓等。

【药物相互作用】 1. 异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢→血药浓度↑ →作用↑ 2. 与皮质激素合用，可降低异烟肼药效。 3. 饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；异烟肼与利福平合用，能增加肝毒性。

利福平（RFP，甲哌利福霉素） 是人工半合成的力复霉素类衍生物为砖红色结晶性粉末。 优点：高效低毒、口服方便等，现多为胶囊剂。

【抗菌作用】 广谱，杀菌。 1. 对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭 2.强大抗菌：对多种G+菌（特别是金葡菌）、G-球菌（如脑膜炎奈瑟菌）、G-杆菌（大肠、变形、流感杆菌） 3. 沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制

【耐药性】 单用易致致耐药性 与其它抗结核药之间无交叉耐药性。 治疗结核病时不宜单用。

【临床应用】 1. 主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者。 2. 耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染。 3. 预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎。 4. 麻风病 5. 重症胆道感染 6. 局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎。

【不良反应】 1. 肝脏毒性 常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高(无症状)，在疗程中可自行恢复。 2. 消化道反应 【不良反应】  1. 肝脏毒性  常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高(无症状)，在疗程中可自行恢复。 2. 消化道反应  3. 神经系统症状：乏力、嗜睡等。 4. 过敏反应  5. “流感样综和征”：见于大剂量间歇给药法，现已不用此法。 6. 可能致畸胎，妊娠期早期禁用。

【药物相互作用】 1. 诱导肝药酶，加速自身和其他药物代谢 如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等。 2. 对氨基水杨酸钠（ PAS ）可延缓利福平的吸收 3. 与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性

利福定（FRD，异丁哌力复霉素） 【功能主治】 抗菌谱与利福平相似，对结核杆菌、麻风杆菌有良好的抗菌活性，其用量为利福平的1/3时，可获得近似或较高的疗效。对金黄色葡萄球菌有良好作用，对部分大肠杆菌也有一定抗菌活性。此外，对沙眼病毒也有抑制作用。 口服吸收良好，2～4小时血药浓度达峰。体内分布广，以肝脏和胆汁中为最高，其余依次为肾、肺、心、脾，在脑组织中含量甚微。 主要用于肺结核和其他结核病、麻风病、化脓性皮肤病、结膜炎、沙眼等。

【用法用量】 成人每日150～200mg，早晨空腹一次服用。儿童接3～4mg／kg，一次服用。治疗肺结核病的疗程为1／2～1年。眼部感染采取局部用药（滴眼剂浓度0.05％）。

【不良反应】 对胃肠道刺激轻微，偶有恶心、呕吐、腹泻等。 曾有报道称可引起男子乳房女性化。 肝、肾功能不良者及孕妇应慎用。需定期检查血、尿常规。

乙胺丁醇（ethambutol) 【抗菌作用】 抗结核作用优于PAS 对繁殖期结核杆菌抑制作用较强

【临床应用】 适用于各型肺结核及肺外结核： 1. 常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药。 2. 与利福平及卷曲霉素等合用治疗复治患者。 在结核病的间歇疗法与短程疗法中，乙胺丁醇的应用已日益受到重视。

【不良反应】 常用量15mg/（kg.d）不良反应较少。 连续大剂量用2∼6个月可致严重毒性。 1. 视神经毒性－球后视神经炎 2. 偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等 。

链霉素（streptomycin） 【特点】 【缺点】 1. 作用<异烟肼和利福平 2. 穿透力差，故对细胞内结核菌无效，不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶。 3. 治疗各种类型的活动性结核病 【缺点】 1. 第八对脑神经的损害 2. 易致耐药性：“一线药”中最少用。

吡嗪酰胺（pyrazinamide） 【特点】 ①在酸性环境中抑制或杀灭结核杆菌 ②易致耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药 ③是联合用药的重要成分 ④主要不良反应是肝毒性

对氨基水杨酸钠（PAS-Na） 【特点】 抑制二氢蝶酸合成酶，仅对结核杆菌有抑制作用。 耐药性产生缓慢，与其他抗结核药合用，可延缓耐药性。 最常见的不良反应——消化道反应 加服抗酸药可减轻

五种药物的特点比较 药物 抗菌谱 抗菌力 穿透力 耐药性 不良反应 异烟肼 结核杆菌 强++++ 强 易 外周神经炎 (Vit.B6防治) 肝损害 利福平 G- G+菌 强+++ 强 较易 肝损害 结核杆菌 (易与异烟肼合用) 链霉素 G- G+菌 较强++ 弱 易 (略) 乙胺丁醇 结核杆菌 较强+++ 强 较慢 视神经炎 PAS 结核杆菌 弱+ 弱 不易 多 胃肠道反应等

新一代抗结核病药 利福定（rifandin） 抗结核菌和麻风杆菌的作用强于利福平，二者有交叉耐药性。一般与一线药合用，现已少用。 利福喷汀（rifapentine） 抗菌强度是利福平的7倍，t1/2长，每周用药2次，有一定的抗艾滋病能力。 司帕沙星（sparfloxacin） 第三代喹诺酮类的代表药，广谱，对多种耐药菌株有效。光敏反应为其严重不良反应。

第二节 结核病的治疗原则 1. 早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。 第二节 结核病的治疗原则 1. 早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。 2. 联合用药 提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。 3. 足量、规律和全程用药 结核病为慢性病，需长期治疗。 - 标准6个月方案 适于单纯性肺结核的初治 - 强化期2个月 使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗 - 继续期4个月 使用异烟肼、利福平治疗 另外，并根据病人情况选用适当联合用药和用药时间。

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