一例老年脓毒症合并急性肾衰竭患者 的药学监护

内容 1 患者基本情况 2 病程记录 3 讨论与分析 4 小结

内容 患者基本情况 患者基本情况 1 1

患者基本情况 患者男，73岁。 主诉：突发右侧肢体偏瘫伴发热1天。 体温继续上升 心肝肾功能下降 寒战 T40.6°C 无尿、血压下降 急诊给予治疗后 体温继续上升 T40.6°C 神志模糊 心肝肾功能下降 无尿、血压下降 寒战 T38.7°C

患者基本情况 实验室检查 心电图 快速心房颤动。 血常规： WBC 18.2×109/L， N% 94.5%， CRP >160mg/l， PCT >100ng/ml。 心梗三合一升高，proBNP >35000pg/ml 乳酸3.2 mmol/L。 胸部CT 二尖瓣置换术后。 肺淤血伴感染。 Text in here Text in here 心彩超 二尖瓣置换术后， 左房扩大， 三尖瓣轻度返流。

患者基本情况 入院诊断 1 脓毒症 2 MODS 3 脑梗 4 二尖瓣置换术后

患者基本情况 高血压病史10年。 10年前曾因胸闷、气促，行二尖瓣置换术。 数年前曾有脑梗史。 既往史 青霉素（+） 过敏史

内容 病程记录 患者基本情况 2 1

病程记录—D1 T39°C 血常规：WBC 20×109/L，N% 95%，CRP >160mg/l， PCT 176.74ng/ml。 肝肾功能：Cr 343umol/L，ALT 162u/L。13h尿量345ml。 乳酸5.8mmol/L。 治疗 CRRT治疗 万古霉素 1g q12h ivgtt 亚胺培南西司他丁 1g q12h CVVHDF模式 保护脏器：参附、鑫贝科等 抗炎：乌司他丁 醒脑：醒脑静、纳美芬 利尿：托拉塞米、安体舒通 抗凝：速碧林

病程记录—D2 体温36.7°C。 血常规：WBC17.31×109/L，N% 86.8%，CRP 49mg/l，PCT 63.23ng/ml。 1g q12h 谷浓度17.38µg/ml 峰浓度41.04µg/ml 行CRRT期间万古霉素血药浓度

病程记录—D3 （入院时）血培养回报：金黄色葡萄球菌（MSSA）*2侧。 增加临床诊断 感染性心内膜炎 抗感染治疗 停用亚胺培南西司他丁 T平，阳性菌 抗感染治疗 停用亚胺培南西司他丁

病程记录—D6 谷浓度9.47µg/ml 峰浓度23.04µg/ml 未 行 C R T 患者Cr 264.7umol/L 感染指标有所好转 血常规： WBC 7.91×109/L，N% 78.9%，CRP 57mg/l，PCT 12.27 ng/ml。 肾功能：Cr 264.7umol/L，24h尿量31ml。 proBNP11329pg/ml。 未 行 C R T 患者Cr 264.7umol/L =》CrCL 28.57ml/min 根据《热病》： CrCL10-50ml/min 万古霉素 1g q24-96h 万古霉素 减量 0.5g q12h ivgtt 抗感染治疗有效 谷浓度9.47µg/ml 峰浓度23.04µg/ml

病程记录—D8、9 神清。体温38°C。24h尿量96ml。 肾功能：Cr 579.1umol/L。 谷浓度8.94µg/ml 行CRRT 模式： CVVHDF 根据《The renal drug handbook》 CVVHDF模式下 万古霉素的剂量： 0.45-0.75g q12h 万古霉素加量 0.5g q8h ivgtt 谷浓度8.94µg/ml 峰浓度22.77µg/ml

病程记录—10 神清。体温38.4°C。24h尿量97ml, Cr 472.71umol/l 。 未 行 C R T 根据群体药动学公式， 以目标谷浓度 15ug/ml计算，给药方 案有 792mg q12h 或 432mg q8h 建议万古霉素剂量 0.5g q8h ivgtt 预估可得理论值： 谷浓度17.37µg/ml 峰浓度29.3µg/ml

病程记录—D11-16 体温平，24h尿量2715ml。Cr 741.7umol/l 血培养：(-) D13：测血药浓度 0.5g q8h 谷浓度16.13µg/ml 峰浓度28.48µg/ml 未行CRRT时万古霉素血药浓度

病程记录—D24-30 D24：患者体温平，24h尿量3100ml, Cr 614.3umol/l 血培养：(-) 药学监护：头孢唑林也有肾毒性。 密切关注肾功能情况。 D30：患者转出ICU入普通病房。 抗感染治疗 停用万古霉素 降阶梯为头孢唑林 患者体征平稳，无赘生物支持，停用万古霉素。但又考虑到曾血培养结果为金葡菌，且在使用万古霉素过程中可能降低血培养检出率。因此，降阶梯为头孢唑林。 患者现在处于多尿期，尿量可，肌酐有所下降。

内容 讨论与分析 患者基本情况 3 1

讨论与分析 万古霉素的选用的必要性与安全性 CVVHDF模式对万古霉素清除的影响与剂量调整 万古霉素谷浓度与疗效的关系

1.为何选用万古霉素？ 患者入院时脓毒症休克，在感染灶不明、病原菌不明的情况下经验性给予亚胺培南/西司他丁联合万古霉素进行广覆盖的抗感染治疗。[热病] 替考拉宁 利奈唑胺 万古霉素 万古的选择更为合适 对金黄色葡萄球菌只有抑菌作用，且需控制补液量。 起效慢，不适合严重感染。同样有肾毒性且无法监测浓度。 首选方案，且临床高度怀疑感染性心内膜炎

肾衰竭时能否使用万古霉素？ 大量组织损伤 急性肾衰竭 感染、败血症 判断肾衰竭的原因 肾灌注不足  毒素、药物等？ 慢性肾衰竭 急性肾功能衰竭在各种脓毒症患者中的发生率 一般脓毒症 19% 严重脓毒症 51% 23% 血培养阳性的 脓毒症休克 首先需判断肾衰竭的原因，急性还是慢性？慢性肾衰常由基础疾病演化而来，本例患者发病急，故不考虑。急性肾衰的原因有大量组织损伤，感染、败血症，也可以因心力衰竭引起的低血压、肾灌注不足等，以及某些毒菌和抗生素等药物引起。急性肾功能衰竭（ARF）发生率在一般脓毒症患者约为19％；在重度脓毒症约为23％；在血培养阳性的脓毒症休克者可高达51％。 [何强，脓毒症的急性肾损伤，中华肾脏病杂志，2006，22（11）：655]

患者的肌酐及尿量情况 ——符合急性肾衰竭的病理过程 入院 天数 1 2 3 8 11 13 16 17 18 19 20 22 25 26 28 30 出量 ml 345 97 640 1901 2715 2105 1190 1690 2705 2400 1700 2115 2230 Cr umol/l 206 343 190.7 264.7 472.1 741.7 959.9 965.8 959 943.1 946.7 812 614.3 566.5 472.2 250 急性肾衰竭临床表现依次为少尿期、多尿期、恢复期。患者入院24h内出现无尿、肌酐升高，此为少尿期，一般持续2－4周。本例患者为12天。入院第13天，患者尿量640ml，>500ml，开始进入多尿期，在多尿期初始，尿量虽增多，但肾脏清除率仍低，体内代谢产物的蓄积仍存在。约4－5天后，血尿素氮、肌酐等随尿量增多而逐渐下降，尿毒症症状也随之好转。 少尿期 多尿期初始 清除肌酐

2、CRRT对万古霉素清除的影响 万古霉素说明书提到：在肾功能中重度损害时（Clcr为10~50mL/min），万古霉素剂量为每3~7日1000mg，即每日最大总剂量为330mg。 说明书中透析对药物清除的影响为：血液透析和腹膜透析不能有效清除本药，但有报道表明，血液灌注或血液滤过可提高清除率。 本例患者使用的CRRT模式为持续的血液透析滤过（CVVHDF模式），通过对流加弥散的原理清除溶质。 有研究报道， CVVHDF可清除76±16.5%的万古霉素。 （ DelDot ME et al [Br J Clin Pharmacol,2004,58(3):259-268]） 那么，CVVHDF究竟能清楚多少药物，给要剂量又该如何调整呢？

讨论与{分析 患者本次CVVHDF期间万古霉素给药量1500mg，滤液中总量1000.8mg。 该患者的数据表明，CVVHDF模式22.5h能清除66.72%的万古霉素，与文献报道相一致。 行CVVHDF的患者由于被清除了较大部分的药量，需要增加给药剂量。 讨论与{分析 CRRT废液中万古霉素浓度 袋数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 浓度ug/ml 11.56 13.34 21.4 25.49 23.54 32.86 35.94 32.7 19.39 18.7 15.28 滤液量L 万古霉素mg 46.24 53.36 85.6 101.96 94.16 131.44 143.76 130.8 77.56 74.8 61.12 万古霉素总量mg 1000.8

3.万古霉素谷浓度与疗效的关系 日期 D1 D2 D3 D6 D7 D8 D9 D10 D13 体温 39 36.7 37 37.8 38.4 38 36.6 PCT 176.74 63.23 29.87 12.27 12.58 11.47 9.53 4.41 2.49 万古霉素 1g q12h 0.5 q12h 0.5 q8h 浓度 Ct ug/ml 17.38 9.47 8.8 16.13 CRRT CVVHDF 未行CRRT 患者Cr 264.7umol/L=》CrCL 28.57ml/min。根据《热病》： CrCL10-50ml/min万古霉素 1g q24-96h 根据患者D7万古霉素血药浓度，得出药动学参数：药物消除速度常数K=0.089h-1 、半衰期T1/2=7.79h、表观分布容积Vd=27.69L。若要得到谷浓度15ug/ml，给药方案有792mg q12h或者432mg q8h。若给与0.5 q8h，可得到理论：谷浓度17.37µg/ml峰浓度29.3µg/ml 药物消除速度常数K=0.1558h-1、 半衰期T1/2=4.45h、表观分布容积Vd=22.57L 建议剂量：如给予500 mg q6h的剂量，可得到理论谷浓度14µg/ml。 行CRRT 根据《The renal drug handbook》CVVHDF模式下万古霉素的剂量： 0.45-0.75g q12h 调整剂量、血药浓度监测、加一个白细胞 经验性给予万古霉素+亚胺培南/西司他丁

关于万古霉素浓度的文献规定于 根据万古霉素药品说明书和《中国国家处方集》的规定，万古霉素使用时应监测血药浓度，谷浓度不应超过10ug/ml； 根据美国IDSA《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南（2009）》、《万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)》要求：万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10~20 mg·L，至少要保持在10 mg·L以上，以避免发生耐药。对复杂性感染，包括由MRS引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到15~20 mg·L，以保证达到治疗目标和提高临床有效率。 通过本例患者在不同阶段的药物浓度对应的抗感染疗效，可以看出，在万古霉素血药谷浓度应达到15~20 mg·L时的疗效明显优于10 mg·L时的疗效。

内容 小结 患者基本情况 4 1

脓毒症 MODS （AKI） 体内蓄积 引起肾脏毒性 药物 CRRT 可清除药物 造成治疗浓度不足

小结 1）在进行血药浓度监测，控制适宜的浓度范围内，万古霉素在脓毒症伴肾功能衰竭的患者是安全而有效的； 2）CTTRHDF模式可以清楚较大部分的万古霉素，需要提高药物剂量； 3）对重症感染患者，万古霉素谷浓度控制在15~20 mg·L时抗感染疗效比10 mg·L以下更好。 如何在危重患者使用过程中兼顾疾病、药物与机械治疗间的矛盾需要ICU专科临床药师深入掌握药物的治疗进展协助医师确定ICU患者的个体化治疗方案。 肾衰竭可使用万古霉素，但仍需密切监测其血药浓度。

小结 如何在危重患者使用过程中兼顾疾病、药物与机械治疗间的矛盾，需要ICU专科临床药师深入掌握药物的特性、药学的手段协助医师确定ICU患者的个体化治疗方案。

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