冠心病抗栓治疗时消化道出血 风险评估与预防 第三军医大学西南医院心内科 宋治远

一、冠心病抗栓治疗的重要地位

心血管疾病一级预防建议 人 群 药 物 推荐级别 50岁以上可疑冠心病患者 人 群 药 物 推荐级别 50岁以上可疑冠心病患者 已确诊的冠心病(包括1年内的ACS、既往有PCI史、造影冠脉狭窄＞50％、或诊断有心肌缺血证据等) 冠脉支架植入术后一年内 低剂量阿司匹林(75-100mg/d) 低剂量阿司匹林(75-100mg/d)或氯吡格雷(75mg/d) 低剂量阿司匹林(75-100mg/d)和氯吡格雷(75mg/d) Grade ⅡB Grade ⅠA Grade ⅠB CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e637S–e668S

ACS:双联抗血小板治疗(氯吡格雷+阿司匹林) 2010 ACC/AHA STEMI/PCI指南 2012 ACC/AHA UA/NSTEMI指南 指南均为Ⅰ类推荐！

抗血小板药物使用的现状 美国 中国：因PCI而需要双联抗血小板治疗的患者 约5000万患者服用阿司匹林 2005年登记数量为10万 2008年约为16万 2011年超过30万 2013年超过50万？

氯吡格雷+阿司匹林：显著降低中国STEMI患者 28天死亡风险和缺血事件 002_ACS_2013 002_ACS_2013 氯吡格雷+阿司匹林：显著降低中国STEMI患者 28天死亡风险和缺血事件 来自中国1250家医院（N=45852） 症状发生24h内入院的ST段抬高、左束支传导阻滞患者 随访 天数 死亡风险 联合终点事件 (死亡、再梗及卒中) P =0.03 RRR= 7% 9% P =0.002 安全性：无论是总体或年龄≥70岁者或接受溶栓治疗者，氯吡格雷未见明显致命性、输血或颅内出血等额外风险 COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21. 002_ACS_2013 6

抗血小板药物的“利”与“弊”

强化抗血小板治疗增加出血风险 Single Antiplatelet Rx Dual Antiplatelet Rx Higher IPA ASA ASA + Clopidogrel ASA + Prasugrel - 22% - 20% - 19% + 60% + 38% + 32% 减少 缺血 事件 增加 出血 风险 Roxana Mehran TCT2010 8 8 8

二、抗栓治疗与消化道出血

双联抗血小板治疗与消化道出血 一项回顾性病例对照研究提示，氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100m/d)导致消化道出血的危险相似，相对危险度分别为2.7和2.8 几项临床研究均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板药物，其风险增加2～3倍

阿司匹林与消化道出血 阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍 14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关 一级预防荟萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的发生率增加1.37倍

阿司匹林致消化道损伤机制 阿司匹林缓慢释放 在胃内堆积 胃粘膜损伤 抑制COX活性 PG合成 破坏疏水屏障 细胞毒性物质释放 粘膜供血 胃粘膜保护作用 在胃内堆积 破坏疏水屏障 细胞毒性物质释放 胃粘膜损伤 粘膜供血 粘液合成 碳酸氢盐合成 PG合成 抑制COX活性 阿司匹林缓慢释放 1．局部作用：对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。 2．全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。

阿司匹林致消化道损伤相关因素 药物剂量 患者的年龄 既往有消化道溃疡病史 伴有幽门螺杆菌（Hp）感染

阿司匹林所致消化道损伤与剂量相关 建议使用最低有效剂量！ 上消化道出血的相对危险度 剂量 Lanas et al. Gut 2006;55: 1731-8

阿司匹林 消化道损伤特点 用药史 无痛性 老年女性 易出血及 穿孔 胃溃疡多于 十二指肠溃疡 阿司匹林所致溃疡的临床特点包括：用药史，老年女性多见，多为无痛性，胃溃疡较二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。

氯吡格雷致消化道损伤机制 氯吡格雷 ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道粘膜损伤 抑制ADP受体 抗血小板作用 阻碍新生血管形成 抑制PDGF和VEGF 抑制ADP受体 抗血小板作用 阻碍新生血管形成 妨碍溃疡愈合 该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜。可抑制血小板衍生的生长因子(PDGF)和血小板释放的血管内皮 生长因子（VEGF），从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。 ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化道损伤 ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道粘膜损伤

阿司匹林与氯吡格雷比较 阿司匹林 氯吡格雷 不同点 相同点 副作用偏向于全身或局部的损伤 对患者血液灌注、胃粘膜的修复的影响，可以使损伤进一步加剧，导致胃粘膜出血 相同点 常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕 血及黑便等 常见病变：食管炎、胃肠道糜烂、消化道出血、溃疡 甚至胃肠穿孔等 溃疡特点：服用抗血小板药物史、老年女性多见、多 为无痛性（50％～80％）、GU较DU更多 见、易发生出血或穿孔 DU是十二指肠溃疡的缩写 GU是胃溃疡的缩写

消化道损伤的临床表现 应注意消化道损伤风险的评估与预防 年龄 Aspirin相关的UGIB风险随年龄增长而增加 Hp Hp感染可加重Aspirin的消化道损伤作用 Hp 感染 上消化道出血(UGIB) 联合用药使UGIB的风险增加2～7倍 联合 用药 应注意消化道损伤风险的评估与预防

三、高危人群识别与风险评估

抗栓治疗致出血风险增加的高危因素 既往消化道溃疡 高 龄 /出血史 联合应用NSAIDs Hp感染 或类固醇激素 高危因素 联合抗凝药治疗 其他：吸烟、基线贫血、既往心衰或糖尿病、…… 联合抗凝药治疗 Circulation. 2008;118(18):1894-909. J Am Coll Cardiol. 2009;54(14):1293-302. J Thromb Thrombolysis. 2007;23(1):51-5.

高危人群的识别 胃肠道保护 性治疗 65岁以上 消化道溃疡或出血史 合并Hp感染 吸烟、饮酒 联合抗血小板/抗凝治疗 联合使用NSAIDs和激素 胃肠道保护 性治疗 年龄大于65岁；既往消化道疾病的患者；双联抗血小板治疗的患者；合用抗凝药的患者；合用NSAIDs或糖皮质激素的患者；HP感染、吸烟、饮酒等

消化道出血风险评估内容 高龄、低体重、女性及基线Hb等 伴随疾病：肾功能减退、贫血、脑血管病、消化系统疾病（如胃息肉和恶性肿瘤） 伴随用药：阿司匹林剂量、口服抗凝剂和服用非甾体抗炎药 患者的依从性

四、消化道出血的防治策略

消化道损伤的筛查与预防

规范抗血小板治疗的适应证 一级预防 二级预防 心血管病危险分层：中高危患者 中国心血管病预防指南：有适应证患者 应合理控制抗血栓药物联合应用的时间 减少抗血栓药物的长期联合应用

合理联合应用抗血栓药物 长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量 阿司匹林为75～100mg/d 华法林剂量：国际标准化比值(INR)目标值定在2.0～2.5

筛查与根除Hp 目前推荐的筛查方法为13C或14 C呼气试验、粪便Hp抗原检测 检测前需停用抗菌药物及铋剂至少4周，停用PPI至少7 天

应用H2RA预防消化道损伤 H2RA的疗效优于安慰剂，但比PPI差 优点是费用较低，对不能使用PPI者可考虑应用 法莫替丁与氯吡格雷之间无药物相互作用，且同时有保护胃黏膜的作用 应避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，可影响氯吡格雷的活化

应用PPI预防消化道损伤 PPI是预防消化道损伤的首选药物 高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为 H2RA或间断服用PPI

抑制程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP2C19的亲和力 氯吡格雷 CYP2C19通路 抗血小板作用 PPI 抑制 抑制程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP2C19的亲和力 研究发现：5种PPI中，奥美拉唑抑制作用最强，泮托拉 唑和雷贝拉唑抑制作用最低

消化道损伤的处理 1.停用抗血小板药物 低血栓风险 高血栓风险： ACS、植入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内 低出血风险 (临床表现仅为消化不良) 可不停用抗血小板药物而给予PPI 高 出 血 风 险 活动性出血甚至出血威胁生命时 需停用抗血小板药物直至出血稳定，同时给予PPI和(或)内镜止血治疗。然后重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药 若已危及到患者生命则可立即停用抗血小板药物，但停药时间尽可能短。 联合使用多种抗血小板和抗凝药物 减少抗栓药物的种类和剂量 尽量避免完全停用抗血小板药物，必要时可先停用一种抗血小板药物。

消化道损伤的处理 2.关于替代治疗 3.消化道损伤的治疗 4.Hp根除治疗 对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应予阿司匹林和PPI联合治疗 目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防 3.消化道损伤的治疗 应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物 4.Hp根除治疗 长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp 目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程10～14 d

消化道损伤的内镜治疗 使用抗血小板药物内镜下治疗时，明确适应症，评价患者疾病及内镜操作出血危险 心血管疾病 出血风险 方 法 低 高 方 法 低 高 至少停用抗血小板药物5天 内镜检查，避免取活检或内镜治疗 不停用抗血小板药物

病例资料 某男、81岁，因心前区持续性疼痛4小时急诊入院 既往史：高血压病及慢支、肺气肿史20年 诊断：急性下壁、正后壁心肌梗死 2度1型AVB 处理： 阿司匹林肠溶片 300 mg 嚼服 氯吡格雷(泰嘉) 600 mg 口服 肝素 3000 U 静推 埃索美拉唑钠(耐信) 40 mg 静推

病例资料 术后处理 术后1周发生急性心力衰竭、心源性哮喘 阿司匹林肠溶片 100 mg 口服 1/日 但次日发生消化道出血(黑便)，Hb最低降至4.7g%

病例资料 消化道出血处理 停用阿司匹林 氯吡格雷减量(50mg/日) 加用埃索美拉唑钠(耐信) 口服 输血 痊愈出院

小 结 风险评估：该患者是消化道出血高危患者 预防 处理 高龄AMI，有心律失常并发症 急诊PCI后抗栓治疗(三联) 小 结 风险评估：该患者是消化道出血高危患者 高龄AMI，有心律失常并发症 急诊PCI后抗栓治疗(三联) 因发心源性哮喘加用激素治疗 预防 有消化道出血史者不用或慎用阿司匹林 口服质子泵抑制剂(PPI)预防 处理 一旦发生，停用阿司匹林，氯比格雷酌情减量 输血、止血、PPI治疗等

谢 谢！