CSA，MTX，MMF联合ATG预防非亲缘供者外周血造血干细胞移植后GVHD的疗效观察 中国人民解放军总医院血液科 高春记 2010.5.23
前言 随着我国非亲缘供者库的发展，非亲缘供者造血干细胞移植逐年增多，粒细胞集落刺激因子动员的外周血干细胞逐渐替代骨髓而成为干细胞主要来源。同时由于高分辨完全相合的供者所占比例并不高，所以移植后发生移植物抗宿主病（GVHD）的风险可能就高。
前言 为了有效预防GVHD的发生，我们设计了四联药物联合应用的方案用于临床以观察用于临床的可行性。 本研究分析了我院2002年4月至2007年6月进行的33例非亲缘供者外周血造血干细胞移植的资料。
病例和方法
病例 男20例，女13例。中位年龄30（13-50）岁。 ALL CR1 6例 AML CR1 7例，CR2 2例，CR3 1例，NR 5例 急性双表型白血病（AUL） CR1 1例 CML CP 7例，AP 2例 MDS 1例 SAA 1例
移植前疾病状态分层标准 稳定状态： 进展状态： 再生障碍性贫血、慢性粒细胞白血病慢性期(CP)、急性白血病完全缓解期(CR1 、CR2)及骨髓增生异常综合征。共27例。 进展状态： 慢性粒细胞白血病加速期AP或急变期BP、急性白血病CR3以上或未缓解。共6例。
HLA配型及供者来源 HLA高分辨配型(HLA-A,-B,-CW,-DRB1,-DQ位点) 供受者ABO血型相合11例 完全相合21例 1个A位点不合6例 1个B位点不合4例 1个DR位点不合2例 供受者ABO血型相合11例 外周血干细胞均由中国造血干细胞资料库提供
预处理方案 改良的Bu/Cy方案26例 马利兰(Bu) 1mg/(kg·6h)×3d + 环磷酰胺(Cy) 60mg/(kg·d)×2d + 阿糖胞苷(Arac) 3.0g/m2+ 甲基环己亚硝脲(MeCCNU) 250mg/m2或替尼泊甙(VM-26) 300mg/m2。 全身放疗(TBI) + 环磷酰胺(Cy)为基础的方案6例 全身放疗4.5 Gy×2d + 环磷酰胺60mg/(kg·d)×2d + 阿糖胞苷(Arac) 3.0g/m2。 Flu+BU+ATG方案 1例 Flu 50mg/d×5d+马利兰(Bu) 1mg/(kg·6h)×3d。采用此方案的为再障患者。
移植物抗宿主病的预防 预防方案：CsA+MTX+MMF+ATG CsA 2-3mg/kg/d，从-3天开始，血药浓度200-400ng/ml；MTX 于+1天予15mg/m2，之后于+3、+6、+11天分别予10mg；MMF 1.0g/d ×30 d (从-1天开始口服) 至+28天停用)。ATG从预处理阶段开始应用(-4天至-1天)，2.5mg/(kg·d)×4d （即复宁，法国赛达）或5mg/(kg·d)×4d （德国费森尤斯）。 早期有13例患者加用CD25抗体（舒莱, Novartis）20 mg, 1次或2次,1次在0天应用, 2 次分别于移植后0 天和4 天应用。
支持治疗 成分输血 G-CSF 抗生素应用 大静脉营养 血制品应用等
骨髓植入指标 中性粒细胞0.5×109/L 血型转变 性染色体转变 DNA短串联重复序列PCR分析(GeneScan)
结 果
造血重建及植活证据 中性粒细胞> 0.5109/L：13(10-22)天 PLT>20109/L：17(9-71)天 33例患者移植后均获得造血重建, STR-PCR GeneScan证实移植后28天所有患者骨髓植入为100%供者型。
GVHD、复发、死亡情况
生存分析：GVHD预防方案分组 5-year OS between different groups : ①URD-ATG, ②URD-ATG+CD25，p<0.05.
生存分析：移植前疾病状态分层 3-year OS between different groups : remission and progression，p<0.05.
讨 论
植入情况 33例患者均100%植入，造血恢复顺利，这可能与我们的供受者HLA配型相合程度高有关，另外也证明我们所输入的单个核细胞数、采用的预处理方案是合适的。 33例移植中有12例为HLA配型1个位点不合供者，结果显示在我们的治疗方案下，HLA配型1个位点不合并不增加植入失败率，这与国外报道一致。
GVHD发生率 国外报道在URD-HSCT中，急性GVHD的发生率高达47-79%；标准GVHD 预防方案(CSA +MTX) 在URD-HSCT 后严重GVHD 的发生率为60%以上。 我们的结果，URD-PBSCT中，aGVHD总发生率下降为36.36% (12/33) ，即使有12例为HLA配型1个位点不合供者，加用CD25单抗的aGVHD发生率更是下降为23.07%。而不加CD25单抗的aGVHD发生率(45%)已与文献报道的全相合亲缘供者移植的非常接近。
移植后疾病复发 URD-ATG+CD25组的复发率(53.84%)明显高于URD-ATG组(15%)。 稳定状态下URD-ATG组患者的复发率比进展状态下的复发率显著增高(P<0.01) 。
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