疾病预后研究证据的评价与应用 寇长贵 吉林大学公共卫生学院

主要内容 预后问题 预后的概念 预后的证据分级 预后的循证实践 评价实例 本ppt大部分内容引自四川大学华西医院董碧蓉教授“疾病预后研究的评价与应用”课件，引用部分版权归原创所有。

预后问题 直接的预后问题（病人或家属提出） 急性心梗 病情是否严重？ 能否避免急性期死亡？ 能活多少年？ 会猝死吗？ 会发生再梗塞吗？ 会发生心衰吗？ 生活质量会受到什么影响？ 急性心梗

预后问题 间接预后问题（医生考虑） 40岁、男性、无症状单纯性房颤。 （脑栓塞、心衰）预后如何？ 需要预防性抗血栓治疗吗？ 何时抗血栓治疗预后最好？ 70岁老年病人，偶然发现慢性淋巴细胞性白血病

预后问题包括四方面 疾病会发生什么样的结果？(定性) 发生不良结果的可能性有多大？(概率) 什么时间会发生？(定时) 受哪些因素影响 ？(预后因素)

预后的概念 预后(Prognosis)：指疾病发生后，对将来发展为各种不同后果(痊愈、复发、恶化、死亡、伤残、并发症等)的预测或估计 。

传统预后的判断方法 根据自己的临床经验 专业知识 结合病人的病情 困难：复杂疾病、慢性疾病影响疾病结局的因素多，若不了解，判断可能偏离甚远 综合判断

现代医学要求对疾病预后判断 临床经验 专业知识 患者的疾病特征 预后文献提供的科学证据 使预测结果尽可能接近患者的真实结局 进行综合性判断和估计

预后因素(prognosis factors) 凡影响疾病预后的因素都可称为预后因素。若患者具有这些因素，在疾病过程中，会影响某种结局的发生概率。

预后因素(prognosis factors) 病情、诊治时间 病程、合并症 年龄 性别 预后 个性特征 身体素质 社会经济地 位家庭因素 疾病特有因素

PROGNOSIS 急性心肌梗塞危险因素和预后因素的区别 Risk factors Prognostic factors Age Age Male Male LDL/HDL Anterior infarction Cigarette smoking Hypotension Hypertension Congestive heat failure Inactivity Ventricular arrhythmia

疾病的自然史和病程 I. 疾病自然史: 不给任何干预措施,疾病发生,发展到结 局的过程 四个时期 生物反应期 临床前期 临床期 结局 痊愈 生物反应期 临床前期 临床期 结局 痊愈 病残 死亡

疾病的自然史和病程 II. 病程(Course) 疾病首次发生症状、 体征到最后结局所经历的全过程.

预后证据来自五个方面 队列研究 病例－对照研究 纵向描述性研究 病例分析 专家意见和个案报道

预后证据来自五个方面 表1 疾病预后证据的质量水平 级 别 研究设计 Ⅰ 队列研究 Ⅰa 前瞻性队列研究 Ⅰb 历史性队列研究 表1 疾病预后证据的质量水平 级 别 研究设计 Ⅰ 队列研究 Ⅰa 前瞻性队列研究 Ⅰb 历史性队列研究 Ⅱ 病例－对照研究 Ⅲ 纵向描述性研究 Ⅳ 病例分析 Ⅴ 专家意见，个案报道

预后研究证据分级与推荐强度（牛津） 推荐强度 证据级别 研究类型 I级 I a 同质性前瞻性队列研究的SR I b I c 观察结果为“全”或“无”的病例系列研究 II级 II a 同质性回顾性队列研究、或同质性的对照组未治疗的RCT的SR II b 回顾性队列研究、或对照组未治疗的RCT II c 结局性研究 III级 III a -- III b IV级 IV 系列病例观察（包括低质量的预后队列研究） V级 V 专家意见或基础研究证据

队列研究（Cohort study） 被观察的疾病人群,按是否暴露于可疑预后因素,分为两个群体,随访一定时期后,确定并比较结果事件的差异。

队列研究（Cohort study） 暴露种可疑预后因素队列 患病 群体 疾病结局 观察时间 非暴露可疑预后因素队列 现在 过去 将来 回顾性 纳入病例 结果 随访 前瞻性 纳入病例 结果 随访

病例－对照研究（Case-control study） 以同种疾病的不同结局（死亡与痊愈、并发症有无）,作为病例组和对照组,作回顾性分析,追溯产生该种结局的有关因素。 原因 结局

病例－对照研究（Case-control study） 举例: 死于老年痴呆者较痴呆存活者更易发生行为障碍吗？ （行为障碍是老年痴呆的预后因素吗？） 老年痴呆死亡者 病例组 老年痴呆存活者 对照组 比较：行为异常发生率差异

病例－对照研究（Case-control study） 特点 适用于病程长的疾病 节省人力、物力、研究时间 有偏倚：选择性偏倚（Selection bias) 回忆性偏倚(Recalled bias)

循证医学在疾病预后中的应用 临床三要点： 考虑患者关注和期望 使用最佳证据 结合临床专业知识

实施步骤 1 提出临床预后问题（病人或医生） 2 检索证据 3 评价预后证据 4 应用证据 5 后效评价

第一步：提出临床预后问题 病例1: 一位女性、46岁、溃疡性结肠炎7年, 曾出现广泛性结肠受累和严重症状,目前处于缓解状态。不愿手术，但又担心癌变危险。因为已有报道类似情况发生。家属要求知道该病人是否会发生癌变。

第一步：提出临床预后问题 临床预后问题： 广泛性溃疡性结肠炎发展成结肠癌的危险性是多少？什么时候会发生？

第一步：提出临床预后问题 病例2: 一位76岁退休女教师。因进行性记忆力减退3年，伴激越、偏执1年， 认知障碍1月就诊于精神科门诊。标化精神现状检查（SMMS）18分(满分30)，查体正常，神经系统阴性，排除各种致老年痴呆的病因后，诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）。家属提出有关患者预后问题，死于痴呆的可能性是多少？什么时候会发生？

第一步：提出临床预后问题 临床预后问题：76岁阿尔茨海默病妇女，什么时候会死于痴呆？ PICO转化： PATIENT: Old female with Alzheimer‘s disease or dementia INTERVENTION:- Any OUTCOME:- survival (die) COMPARISON:- No intervention or treatment

第二步：检索证据 证据来源：1.教科书;2.因特网 可提供证据的教科书标准： 经常修订（至少1年1次） 大量参考文献（可以获得原文） 引用的证据经得起预后评价原则的检验

第二步：检索证据 推荐教科书： 1.Clinical Evidence (the BMJ Publishing Group and the American College of Physicians 1999 年第一次出版) 2. Evidence-Based on Call (CD) 3.Harrison’s textbooks(CD)

第二步：检索证据 最佳资料库： The Cochrane Library(CL) Best Evidence (BE) Up to Date Evidence-based Medicine Reviews (EBMR) The Cochrane Library(CL) Best Evidence (BE) Up to Date MEDLINE

第三步：评价预后证据 表2 评价预后研究证据的基本原则 研究结果的真实性 研究对象的代表性如何？是否为疾病的早期或同一时期 研究对象的随访时间是否足够长？是否随访了所有纳入的研究对象 是否采用客观的标准和盲法判断结果 如果发现亚组间的预后不同，是否校正了重要的预后因素 研究结果的重要性 研究结果是否随时间改变 对预后估计的精确性如何 研究结果的适用性 研究证据中的研究对象是否与你的患者相似 研究结果是否能改变对患者的治疗决策

第三步：评价预后证据 评价研究结果的真实性（Validity) 1.病例是否经过认真确定并具有代表性，是否处于 病程的相同阶段，通常是病程较早的阶段； 2.随访时间是否足够长，是否所有研究对象都随访到，并且随访完整； 3.是否叙述了判断结局的客观指标和采用盲法判断结局； 4.如果研究亚组中有不同的预后结果，该结论是否可靠。

病例是否经过认真确定并具有代表性，是否处于 病程的相同阶段，通常是病程较早的阶段 准确定义研究对象 能代表患病人群 明确研究对象的纳入和排除标准 叙述研究对象来源 研究地区或医疗机构 人口学特征、 病情轻重、 并存症

样本来源偏倚 集中性偏倚（Centripetal bias) 倾向性偏倚(Populanty bias) 诊断条件偏倚(Refferral bias) 转诊偏倚(Diagnostic access bias)

Inception Cohort 第一次确诊的病人 某种治疗后的病人 研究起始点最好在病程早期， 至少应在相同病程期 Zero Time 首次出现某症状 Inception Cohort 第一次确诊的病人 某种治疗后的病人

第三步：评价预后证据 评价研究结果的真实性（Validity) 1.病例是否经过认真确定并具有代表性，是否处于 病程的相同阶段，通常是病程较早的阶段； 2.随访时间是否足够长，是否所有研究对象都随访到，并且随访完整； 3.是否叙述了判断结局的客观指标和采用盲法判断结局； 4.如果研究亚组中有不同的预后结果，该结论是否可靠。

随访时间是否足够长，是否所有研究对象都随访到，并且随访完整 对每一例病人都应进行全程随访，观察疾病发展过程，计算发生的各种结局，分析坚持随访和失访的原因。 理想：追踪队列中每一个病人，直至发生疾病 结局

第三步：评价预后证据 评价研究结果的真实性（Validity) 1.病例是否经过认真确定并具有代表性，是否处于 病程的相同阶段，通常是病程较早的阶段； 2.随访时间是否足够长，是否所有研究对象都随访到，并且随访完整； 3.是否叙述了判断结局的客观指标和采用盲法判断结局； 4.如果研究亚组中有不同的预后结果，该结论是否可靠。

是否叙述了判断结局的客观指标和采用盲法判断结局 采用明确，客观的判断预后指标以利其他临床医生理解和取得一致性判断. 采用盲法判断结局

第三步：评价预后证据 评价研究结果的真实性（Validity) 1.病例是否经过认真确定并具有代表性，是否处于 病程的相同阶段，通常是病程较早的阶段； 2.随访时间是否足够长，是否所有研究对象都随访到，并且随访完整； 3.是否叙述了判断结局的客观指标和采用盲法判断结局； 4.如果研究亚组中有不同的预后结果，该结论是否可靠。

第三步：评价预后证据 判断临床意义和统计学意义(重要性） 一、是否报告了整个病程的预后结局，而不是某一时点的结局 1.某一时间点的生存百分率 2.中位生存时间 3.生存曲线

第三步：评价预后证据

第三步：评价预后证据 判断临床意义和统计学意义(重要性） 二、预后估计的精度如何，即是否报告了预后结局概率的95％可信区间 从统计学角度判断预后研究结果估计的精确性，区间越窄，可信度越高，如果95％的可信区间不包含1，表示研究结果具有统计学意义。

第三步：评价预后证据 临床实用性： 1.文献中的研究对象和我们临床实际所遇到的病例是否相似，作者是否将研究对象情况介绍清楚； 2.研究结果是否有助于对临床治疗做出决策和有助于对患者及其亲属进行解释。

第四步：应用证据 考虑到证据的临床实用性 结合病人的病情 对病人及其家属合理的解释 按照证据的结论给予病人积极的预后指导

评价前 -----了解研究与自己实践的相关性 研究对象与这位老年女性病人相似吗？ 从1980年至1982年疑似痴呆的200位门诊患者中评估诊断出患有阿尔茨海默型痴呆症126例。所有126例患者有至少6年的随访。 所有患者均来自一所大学医院的门诊。 主要结果：采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行生存分析；发病的平均年龄为73.9岁，入选病例的平均年龄为77.6岁

评价前 -----了解研究与自己实践的相关性 该文献的研究设计是 􀂄 Cohort study? 􀂄 Case-control study? 􀂄 Randomized controlled trial?

1. 病例是否经过认真确定并具有代表性，而且处于病 程的相同阶段，通常是病程较早的阶段？ Walsh的研究共纳入了从1980∼1982年，大学综合医院门诊就诊的126例阿尔茨海默病患者（连续抽样） 内科医生、精神科医生、神经科医生、心理医生及护士共同组成的研究小组，对患者诊断进行核实，诊断标准统一使用MMSE、mDRS量表、痴呆第四修订版。 文献叙述了痴呆诊断标准，研究纳入标准。

但是 患者是从各地区转诊到该综合医院，样本具有一定的代表性。 文章中未描述是否排除了继发性痴呆和易与痴呆相混淆的其他疾病，如甲状腺功能低下、抑郁症和颅内占位性病变等，缺乏排除标准。 根据其研究小组的任务，推测研究前对痴呆的继发因素已进行了排除。

Walsh研究了2个始点的痴呆患者生存率 首次就诊于三级医院门诊时开始； 首次出现记忆力减退的时间开始。 首次就诊时间虽然确定，但其缺点是患者来就诊时已处于疾病的不同时期，病程差异较大。 后者虽然患者处于相同的病程期，但由于是回顾性判断，而痴呆症状又较隐匿，故以记忆力减退时间作为研究始点准确性亦不够。 结合本例情况，采用首诊时间为起点的生存率分析更为合适。

2.随访时间是否足够长，是否所有研究对象都随访到，并且随访完整？ Walsh的研究对象从1980∼1982年陆续纳入，随访至死亡或1988年止，时间长达6∼8年，队列中61%的患者死亡，因此，可以认为随访时间足够长，研究中无任何失访。

3.是否叙述了判断结局的客观指标和采用 盲法判断结局？ Walsh在研究中采用的终点指标是“死亡”，记录患者的死亡日期，这一终点指标为硬指标， 客观而不易造成意见分歧，也不需采用盲法。

4.亚组预后结果的结论是否可靠，调整或校正了相关因素吗？是否在独立的研究组内进一步证实该结论也可靠？ Walsh并未对痴呆病例组和对照组的死亡率进行比较，而是采用对数秩和检验（the logrank test ） 和比例风险线型模型（ the proportional hazards linear model）方法，对20个可能的预后因素进行了评价，并使用COX比例风险模型对年龄混杂因素进行了调整。

评价总结 这篇关于痴呆预后的研究文献，无论从研究设计方案、随访时间、结局指标的选择和判断、偏倚控制等方面均较为严格，可以认为该研究 结果的质量是基本可信的，结论具有真实性。

估计预后研究结果的重要性（1） Walsh研究发现，痴呆病人的中位生存时间为5.3年，从症状出现到死亡平均时间为9.3年（1.8∼16年不等），其他文献报道的生存时间要长 原因：本研究均为门诊病人，以症状出现为研究始点而其他同类研究是以确诊后为研究始点，研究对象病情更严重。

估计预后研究结果的重要性（2） 而对具体患者估计其预后还要结合所具体的预后因素.Walsh分析了20个痴呆预后因素，经多因素分析发现其中症状初发时的年龄、痴呆严重程度、游走和摔倒、行为障碍及听力减退等6个因素与痴呆预后关系密切，如果痴呆病人合并这些因素，提示预后不良。

是否报告了整个病程的预后结局，而不是某一时点的结局？ Walsh在生存率分析中采用Kaplan-meier生存曲线、分析中位生存时间、Cox比例风险模型从症状发作到死亡的平均生存期均显示统计学意义具有显著性。

预后估计的精确度如何？ （统计学意义） 生存率曲线早期，由于包含了较多病人，可信区间窄，估计最精确 如文中提出5年生存率的95%的可信区间是39%∼58%，文献还提供了每个有统计学意义的预后因素的RR和95%的可信区，如行为障碍的RR是1.5（95%CI1.0∼2.5）,表明有行为障碍者较无行为障碍者高出1.5倍，而其这种相对危险的真实值有95%的可能在1.0∼2.5之间。

估计研究结果的适用性 Walsh关于痴呆的研究，无论在痴呆类型、受试者年龄、病程、病期和研究的医院级别等方面均与本病例相似，因此该研究结果适用于本例患者。

回答病人家属 根据Walsh纳入研究对象的平均年龄为77.6岁，其5年生存率为50% 如果患者的儿子提出的问题是：“我母亲活5年的可能性有多大？”。 这一问题的答案很明确，可直接引用文献结果：“从来医院就诊时算起，有50%的患者在5年内死亡”。即他母亲活过5年的可能性是50:50。 患者儿子又提出“我叔叔10年前也诊断为Alzheimer病，现在65岁，依然活着”。所以对他母亲在5年内死亡的可能性如此高感到惊讶。 医生有必要向其解释他母亲的预后因素：本研究发现有临床和统计学意义的预后因素有：发病时年龄、痴呆程度、行为问题、游走和摔倒症和听力减退等，与老年痴呆生存率有显著相关。

回答病人家属 本病例确诊时： 年龄已达76岁高龄，与研究对象的平均年龄一致； 智力得分低，预示痴呆程度严重； 合并有行为障碍 具备3个不良预后因素，提示该患者的预后比Walsh提供的50％的5年中位生存率还要更差。 Walsh没有提供其他方式（如量化公式或表格），能够将各种预后因素综合起来得出一个具体的数字来告诉该患者的预后有多差。 我们可以较有把握地告诉病人儿子，他母亲5年内死亡的概率至少是50%、由于有3个不良预后因素(高龄、痴呆程度严重和行为障碍)，预计疾病进展更快，生存期可能更短。

结束语 我们不能改变过去， 　　　　　但却可努力把握未来！