关注高龄AF应用华法林的出血风险 老年人联合抗栓治疗 -----心脑的矛盾之处 解放军总医院 李小鹰 2008-10-24

卒中高危患者有更多理由应用华法林抗凝治疗。 老年AF心源性卒中 30天病死率—— 高达24% 幸存者明显致残—— >50% 卒中高危患者有更多理由应用华法林抗凝治疗。 （N Engl J Med 2003;349:1019-1026）

老年AF患者抗栓治疗的疗效比较 药物 RRR (95%CI) 华发林 vs 无抗栓药 68% 50-79 —— ACCP 8

华法林的应用仍不足 在老年AF卒中高风险患者中 美国AF出院应用华法林者——仅占51%~ 54% ≥2个卒中危险因素未用华法林者——占83% 长期应用中途停用者——占23%

在老年AF卒中高风险患者中 华法林应用不足的原因 高龄患者的出血风险

高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中 出血风险 出血风险的影响因素 出血风险的预防

高龄AF患者应用华法林出血风险 时间 研究 年龄 严重出血率/年 1994年 5项临床随机研究 >70 岁 1.3% 1994— 时间 研究 年龄 严重出血率/年 1994年 5项临床随机研究 >70 岁 1.3% 1994— 2005年 4项临床随机研究 >70岁 2.7% 2007年 Hglek研究 平均77岁 7.2%。 严重出血——致命性需住院输血2袋以上及致命部位（颅内、腹膜后、脊髓腔内等）的出血。

高龄老年AF患者应用华法林严重出 血的高发生率应当引起关注

高龄老年AF患者应用华法林预防血栓栓塞中 出血风险 出血风险的影响因素 出血风险的预防

高龄AF患者应用华法林出血风险的影响因素 年龄与性别 INR 应用华法林时间 卒中高危因素分层 抗凝与抗血小板药联合应用

年龄与性别 研究 AF患者年龄 严重出血发生率 AFI 69岁 1.3% SPORTIF 72岁 3.4% SPAF Ⅱ ＞75岁 4.2% ≤75岁 1.7% Hglek ≥80岁 13.1% ＜80岁 4.7%

年龄与性别 研究 AF患者女性比率 严重出血发生率 Hglek 53% 7.2% AFI SPAFⅡ AFFIRM 25% 1.3%-4.2% SPORTIF III SPORTIFⅤ

年龄与性别 Framinham研究报告证实，华法林治疗AF女性出血高于男性，年龄校正后仍然如此。

国际标准化比值（INR） 有卒中或TIA史的老年AF患者，服用华法林后INR2.2—3.5组比1.5—2.1组严重出血并发症明显增多。 —— Neurology 1999;53:1319-1327 一项汇总分析显示，当INR为2.0—2.5时，颅内出血发生率比＜2.0者增加一倍。 —— JAMA2003; 290:2685-2692

国际标准化比值（INR） 老年AF患者研究显示2.0—3.0与<2.0相比，颅内出血并未增加，INR 3.5—4.0时，颅内出血增加 。 —— N Engl Med 2003;349:1019-1026

国际标准化比值（INR） Hglek研究中，严重出血的年发生率在INR： ＜2.0组 4.11%， 2.0—3.0组 3.78%， ＜2.0组 4.11%， 2.0—3.0组 3.78%， 3.1—3.9组 15.78%， ≥4.0组 99.26%，几乎达100%。 ——Circulation 2007;115:2689-2696

应用华法林时间 以往服用华法林者的研究中严重出血的发生率 Van. De. Meer （1993） 2.7% Fihn （1996） 1.0% ATRIA （2003） 1.5%

应用华法林时间 新服华法林者的研究中严重出血发生率 Landefeld （1989） 7.4% Sleffeusen （1997） 6.0% Begth （1998） 5.0% Hglek （2007） 7.2%

应用华法林时间 ACTIVE w 研究的亚组分析显示 第一年末随访时严重出血发生率： 新用华法林者组 6%—7% 用过华法林者组 4%

应用华法林时间 文献中入选患者中新用药者的比例越高，所报告的出血风险就会越高。 新用华法林第一年严重出血的发生率高于其后长期应用者的年发生率，原因之一是新用药发生出血后患者停用抗凝，而能坚持下来的主要是无出血者。

卒中高危因素分层 Hglek研究 0分 3.12% 15.59% 1分 4.28% 17.12% 2分 2.04% 12.92% CHADS2评分 严重出血的年发生率 停药年发生率 0分 3.12% 15.59% 1分 4.28% 17.12% 2分 2.04% 12.92% 3分 19.54% 32.56% ≥4分 23.42% 35.12%

卒中高危因素分层 一个值得注意的结果是——卒中高危患者也是出血高危患者。 Hglek研究为前瞻性随机研究，平均年龄为77岁，32%患者≥80岁，其结果进一步提示了 高龄老年AF患者抗凝治疗出血的高风险。

抗凝与抗血小板药联合应用 CHD+AF患者华法林+阿司匹林联用疗效？ 1960—1999年发表的31项随机临床研究汇总分析结果回答了这个问题。 （JAMA 1999;282:2058-2067 ） 2002年发表的4项临床研究再次证实了上述结果。 （Circulation 2002;105:557-563）

1960-2002年间35项研究汇总结果 抗凝与抗血小板药联合应用 华法林抗凝低强度INR＜2.0保护作用低，加ASPL并不优于ASA单用， 中强度INR2.0—3.0或高强度INR2.8—4.8加ASPL在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于ASA单用， 但同时也增加了出血危险（达6.0—7.7倍），中强度与高强度联用ASA出血发生率相似。

抗凝与抗血小板药联合应用 老年AF+CHD患者长期抗凝合用阿司匹林比率增加致约1/3。 华发林+阿司匹林没有进一步改善脑卒中的证据，但出血率增加一倍。（AFFIRM, SPORTIF) 华发林（INR2.0-2.5) + 阿司匹林（75-100mg/d）疗效改善甚微，但出血增加。 在老年冠心病AF患者中等强度长期华法林+阿司匹林疗效缺乏前瞻随机临床研究。 —— ACCP 8

高龄老年AF患者应用华法林出 血风险的预防 慎选高龄患者的INR范围 用药早期的严密监测 抗栓药物联合应用的限制 其他

房颤抗凝治疗INR目标值 AHA/ASAC INR确定为2.0-3.0 靶目标2.5 ACCP 7 ，8 INR定为2.0 -3.0 2006年中国心血管疾病中国专家共识中 将存在一个房颤中风中危因素患者的 INR确定为2.0-3.0 靶目标2.5 任何一种高危因素或一种以上的中危因素患者 INR:2.0-3.0 靶目标2.5

房颤抗凝治疗INR目标值 国内专家建议 中国人抗凝治疗的目标INR 1.8-2.5 老年人INR安全窗为 1.5-2.5 中位数为 1.8 85岁以上老年人INR最好不超过 1.8

华法林用药早期的严密监测 用药开始头2周，2/周测定INR，然后1/周，稳定后可以1/月。 密切观察出血征象。 教育患者了解影响华法林疗效的食物药物等因素以尽量避免。 无条件定期监测INR者，勿采用华法林治疗。 应尽快将测定INR普及到基层医院，

老年AF+PCI患者抗栓疗效比较 ACTIVE-W 华发林与ASA+CLOP 疗效比较 年发生率 华发林 ASA+CLOP RR p 联合终点 3.9% 5.6% 31% <0.0003 缺血卒中 1.0% 2.2% 54% <0.0001

AF+PCI and stent 患者的抗血小板治疗 ACTIVE-W demonstrated that CLOP+ASA is not highly protective against ischemic stroke in patients with AF. —— ACCP 8

AF+PCI and stent 患者华发林+抗血小板治疗 两种方法联合终点年发生率比较 研究 华发林 低剂量华发林+ ASA RR p SPAF III 1.9% 7.9% 74% <0.0001 AFASAK2 3.4% 3.2% 6% NS

AF+PCI and stent 患者华发林+抗血小板治疗 Recent large trials in AF have demonstrated a doubling of hemorrhage risk among patients taking aspirin in addition to warfarin. —— ACCP 8

抗栓药物联合应用的原则 AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案： 1、单用阿司匹林： ≤75岁，无高危因素，可单用阿司匹林 75-325 mg/d （ I-B ）. 卒中高危因素—— 卒中史，TIA，全身性血栓史， >75岁，高血压，糖尿病，心力衰竭 。

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案： 2、单用华法林： 老年稳定性AF+CHD患者，单用华法林中强度（INR 2.0-3.0) 应能提供满意的抗血栓治疗。

AF+CHD有卒中风险患者长期抗栓方案： 3、 阿司匹林+中强度华法林 尚需要更多随机对照研究证据。 Warfarin ( INR 2.0-2.5) plus aspirin (75 - 100 mg/d) may add a small measure of efficacy with increased minor bleeding . —— ACCP 8

抗栓药物联合应用的原则 老年AF+PCI患者抗栓方案： 术前应停用华法林 改用肝素或低分子肝素+阿司匹林和/或氯吡格雷 术后尽早恢复华法林+氯吡格雷至少 9-12个月 如稳定无冠脉事件发生，此后可单用华法林

longer period off VKAs will incur significant risks of stroke. While VKAs therapy might be held for a few weeks following PCI, longer period off VKAs will incur significant risks of stroke. VKAs 在PCI后仅应停用1、2周，更长时间的停用将会明显增加卒中的风险。 —— ACCP 8

AF+PCI 维持冠脉和支架再通最重要的药物是氯吡格雷，长期抗凝基础上加用阿司匹林的危险大于获益。 ——2006 美国房颤治疗指南 药物涂层支架患者目前已给予长期 ASA+ CLOP治疗，而AF+药物涂层支架患者在华发林基础上加用二者联合还是单用一种强化治疗更好，均缺乏评估的证据。 —— ACCP 8

其他注意事项 有效控制高血压 防止摔跤 坚持对卒中高危患者的教育 尽量减少同时用药的种类

谢谢！