第三十七章 胰岛素及其他降血糖药

血糖的调节 生理部分

胰岛是散在胰腺腺泡之间的细胞团。仅占胰腺总体积的1%～2%。 　　　胰岛细胞主要分为五种： α细胞占胰岛细胞总数约25%，分泌胰高血糖素 β细胞约占胰岛细胞总数的70%，分泌胰岛素； δ细胞数量较少分泌生长抑素； PP细胞及G细胞，它们的数量均很少，PP细胞分泌胰多肽。

胰岛素的生物学作用 调节糖、脂肪和蛋白质的代谢。 1、糖代谢：（+）肝细胞、肌细胞摄取葡萄糖，并转化为糖原贮存起来；（-）糖异生； （+）葡萄糖转变为脂肪酸。 2、脂肪代谢： （+）脂肪的合成，（-）分解 3、蛋白质代谢: 促合成 抑制分解

血糖的平衡及意义 血 食物中的糖消化、吸收 糖 升 高 肝糖元分解 非糖物质转化 血液中的葡萄糖称血糖。 其浓度的正常值一般在80～ 120mg/mL 血糖 血 糖 的 来 源 血 糖 升 高 食物中的糖消化、吸收 肝糖元分解 非糖物质转化

血 糖 的 去 向 氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量 血 糖 降 低 合成肝糖元、肌糖元 转变成脂肪、非必需氨基酸 意义： 血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体健康，有着非常重要的意义。 意义：

血糖平衡的调节 肝细胞 肌肉细胞 脂肪细胞 血糖升高 胰岛B细胞 胰岛素 促进血糖 下丘脑 （1）合成糖元 （2）转变为脂肪， 某些非必须氨基酸 （3）氧化分解 进入细胞 （1）肝糖元分解 （2）非糖物质转 为糖 血糖降低 胰岛A细胞 胰高血糖素 肝细胞 下丘脑 肾上腺髓质 肾上腺素

血糖平衡的调节 (1)血糖平衡是通过调节来源和去路实现的；血糖的平衡依赖于血浆中有适量的相关激素；适量的相关激素又是通过复杂的体液调节和神经—体液调节实现的 血糖平衡的调节三要素 (2)胰岛素是唯一降血糖的激素，胰岛素分泌调节有三个方面①最重要的因素是血糖浓度；②受胰高血糖素的影响，胰高血糖素可直接刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，又可通过提高血糖浓度而间接促进胰岛素分泌；③神经调节，下丘脑通过有关神经的作用，促进或抑制胰岛素的分泌 (3)胰高血糖素和肾上腺素可升高血糖浓度，其中主要是胰高血糖素。胰高血糖素分泌的调节也有三个方面：①最重要的因素是血糖浓度；②受胰岛素的影响，胰岛素可直接作用于胰岛A细胞，抑制其分泌，也可通过降低血糖浓度而间接地促进胰高血糖素的分泌；③神经调节，下丘脑通过有关神经的作用，促进或抑制胰高血糖素的分泌

去路 来源 氧化分解 主要 消化、吸收 合成糖元 肝糖元分解 转变成脂肪、某些氨基酸 非糖物质转变为葡萄糖 血糖含量降低 血糖含量升高

＋ ＋ 血糖升高 胰岛B细胞 胰岛素 分泌增加 胰高血糖素 分泌增加 － 胰岛A细胞 血糖降低 ＋ ＋ 血糖的激素调节示意图

INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS 胰岛素及口服降血糖药 INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS

糖尿病： 糖尿病(diabetes mellitus)：由遗传、环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起 的代谢性疾病。 以慢性高血糖为特征。 显著高血糖的症状： 多尿、多饮、多食及体重减轻。

中国糖尿病的诊断标准 仍采用WHO（1999年）标准

30年回首，糖尿病发展迅速 接近10% 2.28% 城市4.5% 农村1.8 % 0.67% 2007-08年 WHO1999 2002年 10万 ≥18岁 WHO1999 2.28% 0.67% 糖尿病患病率 1994年 21万 25－64岁 WHO1985 1980年 30万全人群 兰州标准 2007中国2型糖尿病防治指南

流行病学调查显示： 中国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家 糖尿病前期患病率 糖尿病患病率 杨文英等2010年在NEJM发表的关于中国糖尿病最新流行情况调查， 糖尿病患病率为9.7%，糖尿病前期患病率15.5%，已经成为严重威胁人类健康的公共问题。年龄标化的20岁以上的成年人总糖尿病患病率为9.7%，据此推算，我国9,240万成年人有糖尿病男性5,020万，女性4,220万。 糖尿病前期的患病率15.5% 据此推算，我国9,240万成年人有糖尿病；糖尿病前期人群1.47亿 Yang WY, et al. NEJM 2010;362:1090-101 17

糖尿病并发症是致死致残的主要原因 中风 心血管死亡和中风增加2到4倍3 糖尿病视网膜病变 工作年龄成人致盲的第一位原因1 心血管疾病 糖尿病肾病 终末期肾病的第一位原因2 中风 心血管死亡和中风增加2到4倍3 糖尿病神经病变 非创伤性截肢的第一位原因 5 心血管疾病 80%的糖尿病患者死于心血管事件4 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. 18

糖尿病

糖尿病可分为 1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）；2型糖尿病（非胰岛素依赖型），90%

胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，1型）可发生在任何年龄，但多发生于青幼年。 临床特点是起病急，多食、多尿、多饮、体重减轻等症状较明显，有发生酮症酸中毒的倾向，必须依赖胰岛素治疗维持生命。发病初期血中胰岛细胞自身抗体阳性率高。口服葡萄糖胰岛释放试验可见基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平，显示胰岛素缺乏。

非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2型）也可发生在任何年龄，但多见于40岁以后中、老年。大多数病人起病缓慢，临床症状相对较轻。不依赖胰岛素，但在饮食和口服降糖药治疗效果欠佳时，或因并发症和伴发病的存在，有时亦需要用胰岛素控制高血糖。胰岛细胞自身抗体阳性。空腹血浆胰岛素水平可正常、轻度降低或高于正常。胰岛素对葡萄糖刺激的反应可稍低、基本正常或高于正常，分泌高峰延迟。 

第一节 胰岛素：insulin 来源：两条多肽链组成的酸性蛋白质 由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。 由A、B链， 由二硫键以 共价键相连

体内过程： 1965年我国首先合成牛胰岛素 多由猪、牛胰岛提取 也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得 口服无效，被消化酶消化。正规胰岛素可iv，一般皮下注射给药，前臂外侧和腹壁。 t1/2约为10min，但可维持数小时 为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收

药理作用： 1. 糖代谢： 1）促进糖原的合成和贮存 2）加速葡萄糖的氧化和酵解 3）抑制糖原分解和异生，降低血 胰岛素主要促进肝脏、脂肪肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存 1. 糖代谢： 1）促进糖原的合成和贮存 2）加速葡萄糖的氧化和酵解 3）抑制糖原分解和异生，降低血

2、脂代谢： 1）促进脂肪合成，抑制脂肪分解 2）减少游离脂肪酸和酮体的生成 3）增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其 利用率增加

3、蛋白质代谢： 1）增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成 2）抑制蛋白质的分解

4、加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流，在伴有相应疾病时应注意 5、促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度

作用机制： 胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成。为跨膜糖蛋白

临床应用： 1）1型 糖尿病 2）2型糖尿病初始治疗时需迅速降血糖者 3）2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药未控制者 1 胰岛素注射剂 1）1型 糖尿病 2）2型糖尿病初始治疗时需迅速降血糖者 3）2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药未控制者 4）发生急性或炎症并发症的糖尿病 5）合并重度感染、创伤及手术的糖尿病 6）细胞内缺钾者，胰岛素和葡萄糖同用可以促进钾内流

2胰岛素的吸入剂 将重组胰岛素与适宜辅料溶液经喷雾干燥后，患者利用吸入器，将雾化的胰岛素经口腔吸入肺部，达到给药目的。

Insulin Syringe Portable Pen Injector Insulin Pumps Inhaled Insulin

不良反应： 1、低血糖症：胰岛素过量引起，常见，休克、死亡 2、过敏：与来源有关，制剂纯度，牛胰岛素发生率较高 3、胰岛素抵抗：急性抵抗、慢性抵抗

原因复杂： ① 血中抗胰岛素物质↑，血中大量游离脂肪酸，皮质素↑，酮体妨碍了组织对GS的摄取和利用。 ② 抗胰岛素受体抗体（ALRA） ③ 受体数量变化（受体下调） ④ 靶C膜上GS转运系统失灵 4 注射部位皮下脂肪萎缩.

胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联 胰岛素抵抗 细胞功能异常 肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加 脂解作用增加 高血糖 游离脂肪酸升高 葡萄糖毒性 脂毒性 细胞功能异常

Oral Hypoglycemic Drugs 第二节口 服 降 血 糖 药 Oral Hypoglycemic Drugs 磺酰脲类 根据发展分为第一代(甲苯磺丁脲)， 第二代（苯环上接一带芳香环的碳酰胺，格列本脲,强 数十倍）， 第三代(磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，格列美脲，格列齐特,还能改善病人血小板的功能)。

【体内过程】 口服吸收好，2-6h达峰浓度，血浆蛋白结合率高，格列美脲达99

磺脲类药物药代动力学 3 控释片 - 4 1 2 6 12 16 24 10 20 8 50% －尿 －粪便 60 70% 20% 90% 化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3 - 4 1 2 6 12 半 衰 期 维持时间 16 24 10 20 8 清除途径 50% －尿 －粪便 60 70% 20% 90% 10% 90 % 5% 95% 代谢物 代谢物有 降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 后加一张剂量和用法

体内过程：

药理作用及机制 1. 降血糖作用： 对正常人及胰岛功能尚未完 全丧失者均有效。 1）刺激胰岛BC释放胰岛素 2）降低血清糖原水平 3）增加胰岛素与靶组织的 结合能力 胰岛βC上有磺脲受体 D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，↑胰岛素释放

生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式 葡萄糖转运蛋白－２ 葡萄糖激酶 葡萄糖 G-6-P 代谢 K+ATP 信号 分泌颗粒 去极化 钙内流 ADP K+ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒

2.对水排泄的作用作用： 3.对凝血功能的影响: 格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，对尿崩症有效。 血小板黏附能力减弱，刺激纤溶酶原的合成仅第三代有此作用( 格列齐特)

临 床 应 用： 1、2型糖尿病（胰岛功能尚存） 2、尿崩症：氯磺丙脲能促进抗利尿素释放

不 良 反 应： 老年人及肝、肾功能不良者不宜 1、消化道：胃肠不适 2、C.N.S：嗜睡,神经痛 3、肝损： 4、粒C减少； 不 良 反 应： 1、消化道：胃肠不适 2、C.N.S：嗜睡,神经痛 3、肝损： 4、粒C减少； 5、持久性低血糖：氯磺丙脲多见 老年人及肝、肾功能不良者不宜

药物相互作用: 1.血浆蛋白结合率高,与保泰松,水杨酸,双香豆素等药物合用时易发生竞争,引起低血糖反应. 2.消耗性病人血浆蛋白低,易引起低血糖. 3.乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出,饮酒易引起低血糖 4.氯丙嗪,糖皮质激素,噻嗪类利尿药,口服避孕药可降低该类药物的降血糖作用,合用时须加以注意.

二 双 胍 类： 甲 福 明 (二甲双胍) metformin 丁 福 明 (丁双胍) buformin 二 双 胍 类： 甲 福 明 (二甲双胍) metformin 丁 福 明 (丁双胍) buformin 苯乙福明 (苯乙双胍) phenformin

【药理作用】 可明显降低糖尿病患者血糖，对正常人血糖无影响。 ① 促进脂肪组织摄取葡萄糖糖； ② 降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生； ③ 抑制胰高血糖素释放； 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.

【临床应用】 也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人→ 增强疗效，减少胰岛素用量。 用于轻、中度II型糖尿病，特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。 也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人→ 增强疗效，减少胰岛素用量。

【不良反应】 严重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全，重度贫血，尿酮体阳性者。 一般：口臭，胃肠道反应发生率高。抑制VB12 吸收→巨幼红细胞贫血。 严重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全，重度贫血，尿酮体阳性者。 苯乙双胍控制使用（每日不超过75mg）。

三 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类，一类新型的治疗糖尿病的药物，能改善B细胞的功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有显著的疗效。 罗格列酮(rosiglitazone)、 吡格列酮(pioglitazone)、 恩格列酮(englitazone)、 环格列酮(ciglitazone)

药理作用 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 改善胰岛素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。联合应用效果更加明显。 2.改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游离脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。 用于他药疗效不佳的Ⅱ型病人，尤胰岛素抵抗者，单用或与磺脲类或胰岛素合用。 不良反应少，低血糖发生率低。

药理作用 3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用 抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增殖，抗动脉粥样硬化，延缓蛋白尿的发生 4.改善胰岛B细胞的功能 增加胰腺胰岛的密度和面积，对胰岛素的分泌无影响，减少死亡来阻止胰岛B细胞的衰退  机制未明，可能是过氧化物增殖体活性γ受体的激活剂。激活PPARr（过氧化物酶体增生激活受体γ1） PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录

临床应用： 不良反应： 用于有胰岛素抵抗者 II型患者 可与其他口服降糖药合用 6—12周产生最大效应 活动性肝病或转氨酶明显↑者禁用 应经常监测肝功能

四α-葡萄糖苷酶抑制药与餐时血糖调节剂 1）轻II型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。 阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose) 【药理作用】 在小肠竞争抑制α-葡萄糖苷酶→延缓葡萄糖吸收→血糖↓。 【临床应用】 1）轻II型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。 3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。

餐时血糖调节药 瑞格列奈 Repaglinide 特点： 快15‘起效，1h达峰值,可模仿胰岛素的生理性分泌. T1/2 1h 餐前用药 应用： II型 老年人

降糖药物的作用机制 血糖 噻唑烷二酮 -葡萄糖苷酶抑制剂 碳水化和物的吸收 葡萄糖摄取 肝糖产生 胃肠道 肌肉及脂肪组织 双胍类降糖药 (-) 碳水化和物的吸收 葡萄糖摄取 (+) 肝糖产生 胃肠道 肌肉及脂肪组织 (+) 双胍类降糖药 肝脏 (-) – + 胰岛素分泌 磺脲类降糖药 苯甲酸类衍生物 胰腺 (+)

第三节 其他新型降血糖药 一 胰高糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP) ▽具有葡萄糖浓度依赖性降糖：只在血糖升高时促进胰岛素释放，抑制胰高糖素分泌 ▽上调胰岛素基因表达，促进胰岛素合成、β细胞增殖 ▽半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（DPP-4）降解

二、胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰多肽，淀粉样多肽，用于1，2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，不能代替胰岛素

糖尿病的治疗原则 饮食控制： 控制进食的总热量， 适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物 运动疗法： 适当的运动，控制体重 药物疗法：遵医嘱， 教育：学习糖尿病相关的知识 监测血糖水平：

选择口服降糖药物的一般原则 一、根据2型糖尿病自然病程特点选用药物 对肥胖的2型病人，首选药物为双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮，消瘦则用磺脲类、非磺脲类促进剂或胰岛素。

肥胖及超重的2型糖尿病患者 成功 成功 成功 开始加用或改为胰岛素治疗 失败 成功： 失败 失败 饮食控制及运动治疗 保持血糖控制达标 继续原治疗方案 成功 增加双胍/糖苷酶抑制/噻唑烷二酮 失败 成功 上述药物互相联合或加用磺脲类或格列奈类 失败 开始加用或改为胰岛素治疗

非肥胖2型糖尿病患者 成功 成功 成功 开始加用或改为胰岛素治疗 失败 成功： 失败 失败 饮食控制及运动治疗 保持血糖控制达标 继续原治疗方案 成功 增加磺脲类或格列奈类 、双胍类或糖苷酶抑制剂 失败 成功 联合磺脲、苯甲酸衍生物和双胍类和/或糖苷酶抑制剂和/或噻唑烷二酮 失败 开始加用或改为胰岛素治疗

二、由于高血糖本身可导致对胰腺B细胞毒性作用，对于血糖较高的病人（初始治疗时空腹血糖 >13. 9mmol/L、随机血>16 二、由于高血糖本身可导致对胰腺B细胞毒性作用，对于血糖较高的病人（初始治疗时空腹血糖 >13.9mmol/L、随机血>16.7mmol/L)可短期使用胰岛素强化治疗降低血糖减轻其毒性作用，然后再改用口服降糖药

三、如果诊断时空腹和餐后血糖均升高，治疗开始时即可联用两种作用机理不同的口服药物，其中一种最好是二甲双胍。因为二甲双胍是唯一能减轻体重的药物，对肥胖／超重患者尤其重要

四、单一药物未能达到良好血糖控制，迅速加用其他口服降糖药物 五、联合两种或两种以上口服药物的疗效欠佳时，尽快加用或改用胰岛素治疗 六、对于合并代谢综合征的患者，选择即可降低血糖，又能改善心血管危险因素的药物，如二甲双胍和／或TZD 七、注意降糖药物与降压药、降脂药、抗凝药的相互作用

八、对于>65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖<7. 8mmo/L，餐后血糖<11 八、对于>65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖<7.8mmo/L，餐后血糖<11.1mmol/L。

一般须用胰岛素治疗 如血糖轻度升高，口服降糖药中以糖苷酶抑制剂和对肝功能影响较轻可做首选，但如果已经有肝硬化则该药也不能用 九、对于肝功能损害的病人 一般须用胰岛素治疗 如血糖轻度升高，口服降糖药中以糖苷酶抑制剂和对肝功能影响较轻可做首选，但如果已经有肝硬化则该药也不能用

十、轻中度肾功能不全用药 胰岛素 诺和龙 糖适平 苷酶抑制剂

口服药作用简述 磺脲类：刺激胰岛素分泌、药物最多、最常用、须餐前半小时服用 二甲双胍：增加胰岛素敏感性和对葡萄糖利用、能降血脂、降体重、价格便宜、有胃肠刺激、须餐后服用 噻唑烷二酮：胰岛素增敏剂，价格较贵、适用于胰岛素抵抗、如有代谢综合症特征者 -糖苷酶抑制剂 ：延缓餐后葡萄糖的吸收、控制餐后高血糖、须开始进餐时服用 Slide 6-40 INSULIN TACTICS Combination Oral Agents + Insulin Synergistic or Complementary Effects The oral agents can be divided into two general categories: those augmenting the supply of insulin by increasing the secretion of insulin into the portal circulation and those enhancing the effectiveness of insulin. Injected insulin, in turn, increases insulin in the systemic circulation. Because the mechanisms of action for these classes of oral agents differ, they may have complementary or additive effects and can help meet the individualized needs of patients. The sulfonylureas are oral agents that augment the supply of portal insulin. They increase hepatic levels of endogenous insulin and enhance meal-mediated insulin release. Metformin and the glitazones are oral agents that enhance the effectiveness of insulin. Metformin improves insulin sensitivity at the liver and reduces hepatic glucose production. The glitazones improve insulin action in peripheral tissues and enhance glucose uptake. The a- glucosidase inhibitors have a different mechanism of action, decreasing postprandial glucose absorption by inhibiting digestion of complex carbohydrates and disaccharides, thereby retarding gastrointestinal glucose absorption.

胰岛素 各型重症糖尿病，必须补充胰岛素； 降糖作用快而强，促进血糖入细胞； 增加利用和贮藏，糖元分解异生少； 来源减少血糖降，须防休克低血糖。 口服降血糖药 四类口服降糖药，作用特点慢而弱； 胰岛功能丧失掉，磺酰脲类即无效； 双胍对常人无效，增敏促进胰岛B