Harvard Review of Psychiatry. 2013;21(1):18-40 哈佛精神分裂症药物治疗流程解读
治疗指南的制定 文献资料 药物使用现况调查 专家个人意见和经验或共识调查 指南需要进行测试并不断修订 药物的药理作用及使用 临床研究结果综述（循证依据） 药物使用现况调查 专家个人意见和经验或共识调查 指南需要进行测试并不断修订 2
精神分裂症治疗指南 APA & NICE 3
APA指南 精神分裂症治疗流程 指南：Guideline 指导方针 行动纲领 流程：Algorithm 规则系统 工作步骤 4
荟萃指南 精神分裂症治疗流程 Stahl SM, Morrissette DA , Citrome L, Saklad SR, Cummings MA, Meyer JM, O'Day JA, Dardashti LJ, Warburton KD “Metaguidelines” for the management of patients with schizophrenia CNS Spectrums May 2013, pp 1 13 5
TIMA流程 精神分裂症治疗流程 The Texas Implementation of Medication Algorithms (TIMA) 2007，美国德克萨斯州 编制精神疾病系列治疗流程 介绍难治患者的联合用药 6
哈佛流程 精神分裂症治疗流程 Osser DN, Roudsari MJ, Manschreck T. The psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program: an update on schizophrenia. Harv Rev Psychiatry. 2013;21(1):18-40 7
哈佛精神分裂症药物治疗流程 第一步 首发或首次选第二代药物，但除外 不能耐受/起效 氯氮平 奥氮平 喹硫平 换用其他药 增加剂量 长效制剂 8
2009年精神分裂症PORT治疗建议 美国精神分裂症结局研究组（PORT） 系APA指南编写组 首发患者除外氯氮平和奥氮平 体重增加 糖脂代谢异常 R. W. Buchanan et al. Schizophr Bul, 2010; 36(1):71–93 9
首发患者选择第二代药物的理由 优于第一代药物的可能性 部分第二代药物因体重增加和糖脂代谢异常受限 缺乏第一代药物用于首发患者的共识 少见EPS/TD，较少神经阻滞的毒性作用 改善阴性和认知症状，减缓进行性脑萎缩 预防复发和治疗中断率低，减少反复损伤 部分第二代药物因体重增加和糖脂代谢异常受限 缺乏第一代药物用于首发患者的共识 10
第一和第二代药物比较 Leucht S, et al. Lancet. 2009;373:31-41 11
奥氮平减缓脑灰质萎缩 Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370 12 Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370
皮质变化的时序成像 最快的萎缩在疾病的 第一年，奥氮平治疗 组没有该现象 氟哌啶醇额叶、扣带 回和颞下回萎缩 奥氮平楔前叶和中部 感觉运动皮质萎缩 Thompson PM, et al. Cerebral Cortex May 2009;19:1107-23 13
局部灰质改变的5年随访 灰质密度减少见于精神分裂症的整个病程 左侧额叶和颞叶皮质萎缩最为突出 研究期间氯氮平和奥氮平累积剂量越大，脑萎缩越小 14 van Haren NE, et al. Neuropsychopharmacology (2007) 32, 2057–2066
抗精神病药与安慰剂预防复发 15 Leucht S, et al. Lancet 2012; 379: 2063–71 Data are n/N (%) unless otherwise stated. The random eff ects model by DerSimonian and Laird17 was used throughout, with weights calculated by the Mantel-Haenszel method. NNTB/H=number needed to treat to benefit or harm. H=harm. B=benefi t. AE=adverse event. MD=movement disorder. *Weighted by sample size of individual trials. †Because of space limitations, we did not use the display suggested by Altman.31 Leucht S, et al. Lancet 2012; 379: 2063–71 15
精神分裂症患者预期死亡率高 比普通人群高大约 1.6 - 3 倍 寿命比普通人群缩短 20% 16 Harris EC, Barraclough B. Br J Psychiatry. 1998;173:11-53 Newman SC, Bland RC. Can J Psychiatry. 1991;36:239-245 Brown et al. Br J Psychiatry. 2000;177:212 16
精神分裂症患者的死亡率 任何年龄段的死亡率均明显高于普通人群 成年早期最为显著，自杀是一项关键因素 17
抗精神病药物与患者死亡率 未用抗精神病药患者死亡率最高-尤其首发患者 与普通人群比较的风险比（HRs） 未用药组6.3 高剂量组5.7 小剂量组4.1 中剂量组4.0 首发患者与中剂量组比较 未用抗精神病药的首发患者有较高死亡率（HR=3.60） 低或者高暴露与死亡率的相关性不显著 18
心血管疾病是精神分裂症患者 死亡的主要原因 不良生活方式及遗传素质引发的代谢紊乱是心血管疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增加及其他代谢不良反应加重了以上风险。 Hennekens Ch, et al. Am Heart J 2005, 150:1115–1121. 19
精神分裂症患者 罹患代谢异常的易感因素 药物治疗 生活方式 疾病本身 体重增加/高血压/糖脂代谢紊乱 精神分裂症患者代谢异常易感因素 遗传因素 疾病本身 生活方式 高能量饮食\吸烟\缺乏运动 Gough SC, et al. J Psychopharmacol.2005;19:47–55. Spelman LM, et al. Diabet Med 2007, 24:481–485. Newcomer JW. CNS Drugs 2005, :1–93. 20
精神分裂症患者 肥胖的发生率是一般人群的2倍 约40-60%的精神分裂症患者可出现肥胖，而正常人仅约20-30%。可能导致精神分裂症患者肥胖的原因有： 1、患者阳性症状没有完全控制时，无论是在医院或家中，患者都常被限制活动，运动量也随之减少； 2、患者阴性症状控制不好时，患者自主活动也减少，对自己的健康状况关注也下降； 另外，患者由于异常精神症状的干扰，无法保持如同正常人的饮食和活动规律；特别是一些抗精神病药物在发挥疗效的同时可引起体重增加的不良反应，使得患者的肥胖问题变得更为复杂。 57% 20%-30% 57% 40%-60% 正常人群 精神分裂症患者 Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65[suppl 18]:13-26. 21
精神分裂症患者 代谢综合征发生率是一般人群的2-3倍 精神分裂症患者代谢综合征的发病率是正常人群的2-3倍 精神分裂症病程越长，代谢综合征发病率越高 发病率% 发病率% 病程<1.5y 病程>1.5y<10y 病程>10y<20y 病程>20y De Hert M, et al. World Psychiatry 2009, 8:15–22. 22
精神分裂症患者 糖尿病与心血管病发病率较一般人群高2倍 L.C. Bresee et al. / Schizophrenia Research 117 (2010) 75–82 23
传统药物的剂量过高? 非典型药与≤12mg氟哌啶醇或等效量的传统药的疗效相似 非典型药较少EPS, 但总的耐受性与传统药相似 传统药仍应作为首选治疗药物 24 Geddes J, et al. BMJ. 2000;321:1371-6
少即是多/避免高剂量 de Haan L. ENCP Berlin 2014 25
哈佛精神分裂症药物治疗流程 第二步&第三步 选用利培酮、奥氮平（和氨磺必利）疗效较强药物 选用其他第一步未用药物 第三步 单用氯氮平 26
十种第二代药物的疗效 氯氮平 传统药物 氨磺必利 利培酮 奥氮平 左替平 喹硫平 齐拉西酮 舍吲哚 瑞莫必利 阿立哌唑 疗效 (d) 27 p=2x10-8 p=3x10-7 p=2x10-12 p=3x10-9 p=0.03 p=NS p=0.08 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 疗效 (d) 0.20 氯氮平 0.10 传统药物 氨磺必利 0.00 利培酮 奥氮平 左替平 -0.10 -0.20 喹硫平 齐拉西酮 -0.30 舍吲哚 瑞莫必利 阿立哌唑 Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:553-564 27
第二代与第一代药物 各症状轴疗效比较 氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮在总体症状、阳性症状、阴性症状方面优于第一代药物，与2003年的荟萃分析结果一致 氯氮平、氨磺必利、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑在抑郁症状方面优于第一代药物 喹硫平在阳性症状方面不如第一代药物 Leucht S, et al. Lancet. 2009;373:31-41 28
SGA与安慰剂比较的meta分析 疗效比较 所有口服抗精神病药物疗效均显著优于安慰剂 不同药物差异较小（标准化均数差 0.11-0.55, 中位数 0.24） Leucht S, et al. Lancet. 2013;382:951-62 29
SGA与安慰剂比较的meta分析 中断治疗和体重增加比较 Leucht S, et al. Lancet. 2013;382:951-62 30
SGA与安慰剂比较的meta分析 EPS和催乳素升高比较 Leucht S, et al. Lancet. 2013;382:951-62 31
SGA与安慰剂比较的meta分析 QTc延长和过度镇静比较 Leucht S, et al. Lancet. 2013;382:951-62 32
哈佛精神分裂症药物治疗流程 第四步 氯氮平加用 利培酮 其他抗精神病药 拉莫三嗪 ECT 33
氯氮平联用其他抗精神病药 Porcelli S, et al. Euro Neuropsychopharmacol (2012)22, 165–182. 34
氯氮平联用利培酮的Meta分析 Sommer IE, et al. Schizophr Bull. 2012;38(5):1003-11. Porcelli S, et al. Euro Neuropsychopharmacol (2012)22, 165–182. 35
氯氮平难治患者的利培酮加用 利培酮缺乏症状改善的增效作用 Honer WG, et al. N Engl J Med 2006;354:472-82 36
氯氮平难治患者的利培酮加用 认知改善不如氯氮平单用 Honer WG, et al. N Engl J Med 2006;354:472-82 37
氯氮平联用阿立哌唑的Meta分析 Sommer IE, et al. Schizophr Bull. 2012;38(5):1003-11.
阿立哌唑加用治疗与高催乳素血症 美国的多中心双盲随机对照临床试验 n= 120 132 67 74 53 58 (2–15 mg/d） 39 Kane JM, et al. J Clin Psychiatry, 2010
氯氮平难治患者的拉莫三嗪加用 安慰剂对照的加用治疗，5项小样本临床试验的荟萃分析 拉莫三嗪剂量100-400mg/d Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. Schizophr Res. 2009;109(1-3):10-4. 40
哈佛精神分裂症药物治疗流程 第五步 第四步未用者与氯氮平联用 非常有限证据的选择 除外利培酮、拉莫三嗪或ECT 氯氮平加美金刚或O3FA 停氯氮平，单用阿立哌唑等 停氯氮平，传统药联用米氮平或第二代药联用塞来昔布 除外氯氮平的抗精神病药联用 41
氯氮平难治患者的美金刚加用 小样本（n=21）双盲安慰剂对照试验 美金刚在所有结局指标上均优于安慰剂 效应尺度（effect sizes） BPRS总分：ES =-2.75, p = .01 阳性症状：ES =-1.38 阴性症状：ES=-3.33 其他二代药物的美金刚加用未发现获益 De Lucena D, et al. J Clin Psychiatry 2009;70:1416-23. 42
氯氮平难治患者的O3FA加用 研究多集中于精神分裂症高危人群的预防 Peet等评价了O3FA加用治疗 仅服用氯氮平患者的加用治疗有显著获益 clozapine (n = 31) SGAs (n = 46) FGAs (n = 36) 仅服用氯氮平患者的加用治疗有显著获益 Amminger GP, et al. Arch Gen Psychiatry 2010;67:146-54. Peet M, Horrobin DF. J Psychiatr Res 2002;36:7-18. 43
传统药物与米氮平的联用 拟氯氮平作用 Joffe等发现，41例患者双盲对照试验 Terevnikov等研究支持上述结果 米氮平组20%有效 安慰剂组5%有效 ES=-1.0 (95% CI, 0.34-1.67) Terevnikov等研究支持上述结果 但Berk等研究结果不支持 Joffe G, et al. Schizophr Res 2009;108:245-51. Terevnikov V, et al. Hum Psychopharmacol 2010;25:431-8. Berk M, et al. Hum Psychopharmacol 2009;24:233-8. 44
非甾体抗炎药的Meta分析 PANSS总分 Nitta M, et al. Schizophr Bull. 2013 May 29. online 45
结束语 药物治疗流程简便实用 哈佛流程 首发避免选用氯氮平、奥氮平和喹硫平 无法耐受换药 不能起效选强效药物 难治患者单用氯氮平 再难治则氯氮平加用利培酮等或拉莫三嗪 增效联用证据有限 46