重组蛋白质药物研发规划

一、国内药品生产企业现状 1、数量大、规模小 GMP认证之前：6000余家 GMP认证之后：4000余家 2、研发投入低、创新能力严重不足 一些大型跨国企业的研发投入占销售收入的的比例超过40%。 辉瑞：50亿美元/年 阿斯利康：1400万美元/天 国内药企的研发投入一般占销售额的1%，而广告投入占销售额的5-10%。 3、低水平重复导致产能过剩，引发过度竞争 同一品种往往有多家、甚至几十家生产，过度的市场竞争导致厂家利润降低、成本增加。 4、政府的降价行为使生产厂家的利润进一步下滑

二、 21世纪重磅炸弹级新药的研发方向 重磅炸弹级药物的变迁： 80年代：抗溃疡药：雷尼替丁 23亿美元 抗感染药 代谢药 5亿 激素类药 二、 21世纪重磅炸弹级新药的研发方向 重磅炸弹级药物的变迁： 80年代：抗溃疡药：雷尼替丁 23亿美元 抗感染药 代谢药 5亿 激素类药 心血管药物 90年代：降血脂药：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀 抗过敏药：氯雷他定 降压药 抗糖尿病药 精神病药物/中枢神经系统药物：氟西汀、舍曲林、帕罗 西汀、氯氮平 抗真菌药：大扶康 生物工程药物：EPO（促红素）、干扰素类、人胰岛素 人生长激素 抗癌药：紫杉醇 （10亿） 治疗性药物 改善生命质量的药物

二、 21世纪重磅炸弹级新药的研发方向（续） 21世纪新药研发方向：改善生命质量的药物 1、肿瘤靶向治疗药物 （生物药物） 二、 21世纪重磅炸弹级新药的研发方向（续） 21世纪新药研发方向：改善生命质量的药物 1、肿瘤靶向治疗药物 （生物药物） 2、肝病治疗药物 （生物药物） 3、抗银屑病的治疗新药 （生物药物） 4、老年性疾病治疗药物： 阿尔茨海默氏症治疗药； 帕金森氏病治疗药； 骨质疏松治疗药； 改善老年妇女生命质量的药物（生物药物）； 5、糖尿病治疗药物（生物药物） 6、肥胖治疗药物（生物药物） 7、精神类疾病治疗药物 8、HIV等病毒性疾病治疗药物（生物药物）

三、生物制药行业特点 新药+知识产权=巨额利润 1、高技术：技术含量高 2、高投入：国外：1-3亿美元，有的高达6亿 国内：数千万-1亿资金（包括研发、厂房建设、仪器设备等） 3、周期长：8-10年，甚至10年以上 4、高风险：生物药物的成功率：5-10% 5、高收益：投资回报率高，一个新生物制品上市2-3年即可收回全部投资 。 专利产品投资回报率更是高达10倍以上。 Amgen：1989 EPO 1991 G-CSF EPO已经为 Amgen公司带来了100多亿美元的利润。 新药+知识产权=巨额利润 1997年销售额20亿美元左右

四、国内生物制药公司现状 规模小、品种单一、竞争激烈、创新不足 ____________________________________________________ 公司名称 产品种类 产品名称 三元基因 1 IFN-1b 北京远策 2 IFN-2b、IL-2 深圳科兴 4 IFN-1b、IL-2、Insulin、 GH 安徽安科 2 IFN-2b、GH 沈阳三生 4 IFN-2a、EPO、IL-2、TPO 浙江汉生 1 IFN-2b 北京凯因 1 IFN-2b 哈药生物 3 IFN-2b、GM-CSF、G-CSF 杭州九源 2 G-CSF，IL-11 ___________________________________________________

五、国内抗体药物发展现状 北京： 军事医学科学院 中科院遗传所 医科院肿瘤所 预防医学科学院病毒所 亦庄国家“863”抗体工程基地 主要在抗体上游及中游技术方面（如抗体的基因克隆、人源化改造、高效表达以及噬菌体抗体库技术）建立了多个平台，取得了较大的进展。 上海：上海生命科学院 第二军医大学肿瘤研究所 张江高新区的抗体公司 在抗体的引进、仿制、下游制备和产业化开发方面有优势。 西安：第四军医大学 国家细胞工程中试基地 在肿瘤、抗炎和抗病毒抗体药物方面进入了较快速的研发阶段， 在动物细胞大规模培养工艺、目标产品的交联、制备、纯化、质控和产业化方面有较大优势。

国内主要的抗体研究机构 一、武汉生物制品研究所 二、东莞宏远逸士生物技术药业 三、上海华晨治癌药业有限公司 四、第四军医大学 五、北京百泰生物药业公司 六、北京赛科药业 七、军事医学科学院 八、中科院遗传所 九、医科院医生所 十、成都华神集团

目前国内抗体的表达量： 多数实验室：1mg/L 个别达到：60-100mg/L 动物细胞培养规模： 一般在80L以下， 个别达到500L， 百泰药业：750L （h-R3,国内第一个人源抗化体， 2005年4月获得新药证书） Herceptin：250mg/支 15000元 Rituxan： 400mg/支 21000元

国内批准的抗体药物 我国已经批准的诊断性抗体31个；治疗性抗体9个。 __________________________________________________________ 公司名称 抗体药物 适应症 Orthoclone Muromonab-CD3 排斥反应 Genentech Rituximab(Rituxan) 非何杰金淋巴瘤 Genentech Trastuzumab(Herceptin) 转移性乳腺癌 Novatis Basiliximab 器官移植排斥 武汉生物制品研究所 OKT3 单抗 抗肾移植 东莞宏远逸士 生物技术药业有限公司 抗人IL-8单抗 牛皮癣 上海美恩生物技术有限公司 131I-chTNT 多种实体瘤 北京百泰生物药业有限公司 h-R3 脑部高危恶性肿瘤 成都华神集团有股份限公司 131I-美妥昔 原发性肝癌

我国自行开发的处于临床研究阶段的单抗药物 一、注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体 二、注射用抗肾病综合症出血热病毒单克隆抗体（I型） 三、抗人肝癌单抗 四、抗乙型脑炎单抗 五、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白

六、蛋白质药物研发中心发展目标 近期目标（2-3年）： 建立完善的蛋白药物研发体系， 成为国内蛋白质药物研发的领头羊。 培养稳定的蛋白质药物研发人才梯队， 解决蛋白质药物研发的瓶颈技术问题， 开展候选蛋白质药物的临床前研究工作。 中期目标（4-6年）： 成为国内蛋白质药物研发的领头羊。 长期目标（7年）： 成为国际知名的蛋白质药物研发机构。

蛋白质药物 研发中心 七、蛋白质药物研发中心基本构架 蛋白质表达与发酵实验室 蛋白质及抗体工程实验室 抗体筛选实验室 基因工程下游实验室 蛋白质药物制剂实验室 GMP生产车间

八、蛋白质药物研发中心各部门职责和职能 1、蛋白质表达及发酵实验室 原核、真核细胞高表达载体的构建、目标蛋白的表达； 原核细胞发酵、哺乳动物细胞发酵工艺研究； 中试发酵工艺研究。 2、抗体筛选实验室 特异性抗体库的构建、高容量天然抗体库的构建； 鼠源、人源治疗性抗体的筛选、鉴定。 3、蛋白质及抗体工程实验室 蛋白质工程：药物蛋白质的改造和进化。 抗体工程：抗体组装、改造和人源化。

九、蛋白质药物研发中心各部门职责和职能（续） 4、蛋白质药物制剂实验室 蛋白质药物的剂型研究：扩大蛋白质药物的市场空间 具有良好市场的药物再开发。 5、基因工程下游实验室 蛋白质复性技术研究； 实验室纯化工艺研究； 中试纯化工艺研究； 生产工艺的优化研究。 6、GMP生产车间 临床样品的生产、分装；

十、蛋白质药物研发中心之药物研发方向 主要研发品种：治疗性抗体药物 主要研发肿瘤治疗性抗体，兼顾其他治疗性抗体。 其他研发品种： 基于蛋白质组和功能基因组研究发现的新的候选蛋白质药物； 已有蛋白质药物的再开发； 肿瘤疫苗。

十一、蛋白质药物研发中心之运行体制及策略 1、建立合适的药物研发体制： 以公司体制运行和管理 2、夯实基础，攻克、掌握抗体药物研发的关键技术： 上游技术、哺乳动物细胞发酵技术 3、大量筛选治疗性抗体，重视专利申报（抗体和药靶）： 研发具有自主知识产权的抗体药物。（Amgen: EPO专利） 4、以市场为导向进行药物立项： 市场需求的就是我们追求的。

Difference (Top vs. Bottom) 十二、开展抗体药物研发的必要条件 1、一个良好的合作团队:多领域技术专家的和谐合作 Therapeutic Area（治疗范围） Top Companies 排名在前的公司 Median 排名中间的公司 Bottom Companies 排名后面的公司 Difference (Top vs. Bottom) 差距（排名前对排名后） CNS（中枢神经系统疾病） 2.1 7.7 14.1 12.0 Oncology（肿瘤） 3.2 7.1 16.9 13.7 Pulmonary/Respiratory（肺/呼吸） 2.6 7.0 11.2 8.6 Cardiovascular（心血管） 2.0 5.0 17.7 15.7 Dermatology（皮肤病） 1.9 4.7 8.1 6.2 Immune / Infectious Diseases（免疫/感染疾病） 4.1 16.2 14.3 从新药临床试验申请到新药上市申请的时间（年）

十二、开展抗体药物研发的四个必要条件（续） 2、必要的多学科相关技术和交叉技术 如：高效筛选技术、人源化技术，亲和力成熟技术 纯化、复性技术、大规模细胞培养技术 治疗性抗体药物研发不同阶段需要的抗体量 临床前毒理学研究用样品的生产 <0.05 kg I期和II期临床试验样品的生产 <1 kg III期临床试验用样品的生产 <10 kg 商业化生产 <300 kg

十二、开展抗体药物研发的四个必要条件（续） 3、先进的生产基地和设施 如：先进的发酵设备 分析检测设备 分离纯化设备 4、较大规模的投资 抗体药物研究开发需要较大规模的资金保障。

十三、蛋白质药物研发中心人员配备及资金需求 1、蛋白质表达及发酵实验室 3-5人 2、抗体筛选实验室 5-8人 3、蛋白质及抗体工程实验室 3人 4、蛋白质药物制剂实验室 2-3人 5、基因工程下游实验室 3-4人 6、GMP生产车间 不单独配备人员。 总人数：20余人 年经费需求：200万（立项前研究经费） 人均年经费：10万

十四、目前已有的基础及薄弱环节 1、拥有完善的蛋白质药物下游技术平台 能够快速建立重组蛋白质复性、中试纯化工艺 但在自动化生产工艺探索方面存在不足。 2、具有较坚实的原核细胞发酵技术、 但在哺乳动物细胞发酵技术方面缺乏经验 3、拥有完善的抗体库技术平台，但与抗体高表达有关的上游技术 经验较少 鼠源抗体库 人源抗体库 单域抗体库：纳米抗体-功能小肽展示分子 4、2种肿瘤细胞特异性抗体（肝癌和乳腺癌）

十五、近期蛋白质药物研发目标 1、肿瘤细胞特异性的人源抗体的筛选与鉴定 获得多种肿瘤细胞特异性的人源抗体，为抗体药物的研发提供足够的后备抗体。 2、建立CHO细胞高表达技术 构建CHO高表达载体； 建立大规模CHO培养技术； 全分子抗体表达技术。

3、507抗体的研发 特异识别乳腺癌细胞 用于乳腺癌的特异性治疗。

4、抗TNF-人源抗体： TNF-中和抗体 用于治疗类风湿性关节炎。 5、人源广谱抗肿瘤细胞抗体anti-DR5 特异性杀伤肿瘤细胞的抗体，能特异性诱导肿瘤细胞凋亡。

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