血液安全性的演变 Richard J. Benjamin MD, PhD 医疗总监 美国国家红十字会总部 Washington, D.C.

宗旨 介绍美国血液安全性的全部途径 向献血者和受血者说明，多重保障如何提供安全性保证 讨论血液预警项目的扩展，该系统有助于确定安全性干预应关注的区域 探究新技术在改善患者康复结果方面的作用

血液安全性经典理念 随着传染风 险的降低 ，可通过 检测范围 和敏感性 的增加来 实现安全 性。

产品安全性的途径 通过多重保障，确保安全性。

多重保障 当前良好的制造工艺 (cGMP)和持续的质量改 进 健康史和微-身体检查 献血者延期注册 和 调查回顾 传染病筛选 血液预警和监控 病毒灭活

良好的制造工艺 cGMP的概念是基于监控制造工艺所有方面而设 定的，有各种文件. 该监控应该允许追踪任一血液样本，从捐赠者到 接受者，也追踪所有试剂，设施和人员，以便充 分鉴定、调查和调整任何偏差 有助于确保最终产品的效价，纯度和功效 R.J.Benjamin in “血站 & 输血医学” Churchill Livingstone, 2003

当前良好的制造工艺 标准操作程序 培训和教育 能力评估 能力测试 确认 设备和电脑 误差/事故, 投诉和副作用 档案管理 版本程序 质量保证审核 US FDA: 血液机构质量保证的指导方针, 1995

持续的质量改进 R.J.Benjamin in “血站 & 输血医学” Churchill Livingstone, 2003

血液安全性 vs 输血安全性 产品 过程 血液中心 医院 cGMP在确保患者安全方面比较重要 抽血 输血的医疗决定 捐赠者筛选 血型& 筛选 交叉配血 检查&问题 运输 接受者识别 输血 评估 捐赠者筛选 加工 ABO 血性和筛选 标签 病毒标志物检测 储存和运输 血液中心 医院 cGMP在确保患者安全方面比较重要

献血者筛选作为一项安全干预 登记 人口统计 健康史 献血者延迟登记筛选 与安全性相关的问题 献血者 接受者 同意

美国的献血者筛选 传染病的发生率 单位 人口 献血 (%) HIV 1:270 1:36,000 < 1% 传染病的发生率 单位 人口 献血 (%) HIV 1:270 1:36,000 < 1% HBV 1:420 1:13,000 < 4% HCV 1:70 1:3,000 < 3% 献血者筛查在预防传染病传播方面是最重要的一方面。 www.cdc.gov Zou et al. Transfusion Med Rev. 2012:26;119

传染病检测 通过额外试验，安全性增加。

窗口期传播 通过检测的提升缩短窗口期 漏筛的原因: 窗口期献血 检测性能不佳 未被检测的急性变异 Wians FH, et al. LabMedicine 2011:42;523

乙型肝炎病毒的挑战 Vermeulen et al, Transfusion 2012:52;882

输血风险 传染病在全球范围内出现 红色– 新出现的疾病: 蓝色 –再出现/复发的疾病 SARS 西尼罗病毒 猪流感 KEY POINTS: As populations grow, change their environments, and move to new areas, new infectious threats will continue to emerge. With plane travel being so quick and convenient, infections can diffuse very rapidly, as was seen during the SARS epidemic. 登革热 Chikungunya 红色– 新出现的疾病: 蓝色 –再出现/复发的疾病 Adapted from Morens DM. Nature. 2004;430:242–9. 16

2002年8月，西尼罗病毒(WNV)在器官捐赠者和四个器官移植接受者中传染 肾移植 WNME (致命性) WNME 肝脏移植 WNF 心脏移植 WNME 63位献血者的血液成分 器官捐赠者 器官捐赠者 WNV PCR + 培养 + IgM – WNV PCR – IgM –

WNV 神经传染性疾病 1999-2007年间，美国各区县的发病率

红十字会 – 确认的WNV 情况 2003年实施核酸检测 (NAT) 在确保患者安全性方面，检测仍是关键手段， 2003: 23 例文件记载的移植 2004-8: 美国9位移植 美国红十字0位 在确保患者安全性方面，检测仍是关键手段， 但有时确定新威胁后，检测仅仅是一种被动策略。 因此，监控新威胁是检测策略的重要一面。 低发病季节，采用minipool进行季节性IDNAT检测 19

法国 血液预警系统 自1994年成立的国家监视系统 血液预警网络将地方医院和血液中心通讯员与地区协调者联合起来 分析输血的所有不良反应 更正起因并预防复发 依据法律和公告创立，具有法律义务 血液预警网络将地方医院和血液中心通讯员与地区协调者联合起来 由法国代理商 du Sang组织 4年后，同种异体血成分输血事故报告率是千分之2.3，例如: 在预防细菌感染性反应方面加强了努力 溶血性输血反应 血管负载

血液预警作为监视机制 英国 SHOT报告 1996-2007 WWW.SHOTUK.ORG IBCT: 不正确的血液成分输血 Anti-D: 管理错误 ATR: 急性输血反应 HTR: 溶血性输血反应 PTP: 输血后紫癜 TA-GVHD: TA-移植抗宿主反应 TRALI: 输血相关的急性肺损伤 TTI: 输血传播感染 英国 SHOT报告 1996-2007

ARC国家血液预警程序 过滤 区域活动 生物医学总部 分析 反馈/干预 输入 评估 监视 医院输血服务和临床医生 献血者集合职员 地区血液中心内科医生 & 职员 过滤 MD 项目主任 项目协调者 区域活动 生物医学总部 分析 反馈/干预

受血者并发症, 2007 大约1/3 是 “高发性的” 可能性： 美国红十字会, Hemovigilance 项目, 2007 确诊的 很可能的 可能的 不太可能，排除 取消 数目 美国红十字会, Hemovigilance 项目, 2007           

受血者高概率并发症 TRALI 溶血 数目 巴贝西虫病 败血症 美国红十字会, Hemovigilance 项目, 2007. 输血年份: 10 20 30 40 50 60 ALL HEM SEP TRL ORX BAB HBV HCV HIV TRALI 输血年份: 1986 1989 1987 1991 溶血 数目 巴贝西虫病 败血症 美国红十字会, Hemovigilance 项目, 2007.            

TRALI: 胸部X线摄影 输血后立即拍摄 HRCT 照片由 Mark Looney, MD提供

复杂的血液成分导致TRALI 2003-2005 72例事故 38例认为是 “很可能的TRALI” Eder et al, Transfusion 2007;47:599-607 26

董事会接受了工作小组的如下推荐，可降低TRALI的发病率. AABB公告 # 06-07 董事会接受了工作小组的如下推荐，可降低TRALI的发病率. 1. 干预血液采集设备以减少献血者高血浆成分的准备， 即白细胞-同种异体免疫或者增加白细胞-同种异体免疫的风险. 2. 输血设备应争取进行有恰当证据的血液疗法，以降低不必要的输血。 3. 血液采集和输血设备应监控所报道的TRALI发病率，以及TRALI相关的死亡率 。 27

FDA-报道的TRALI事故 (1999-2006) TRALI 干预的效果 2008年开始 TRALI事故的 报告下降了50% 事故 从2007年11月开始,ARC策略是男性献血者达到可输注血浆的95％的库存。 www. FDA.GOV; Holness L et al, TMR 18:3;184-8 28

巴贝西虫生活史 血液预警已证实163余例受血者输血时被传染巴贝西虫 ，并以每年10 例的速度增长。 29

标准5.1.5.1 血库或输血服务应该建立方法来限制和检测或者灭活所有血小板成分中的细菌 血小板细菌感染 标准5.1.5.1 血库或输血服务应该建立方法来限制和检测或者灭活所有血小板成分中的细菌 2003年，在血液预警倡导下引进细菌检测标准。

BacT/ALERTtm细菌质量培养 输血 120 hr 96 hr 72 hr 48hr 24 hr 采集 过期 BacT 瓶中监测 接种 检测了大约 2 00万收集液 分配了大约 3 00万 培养物 效果监控: 每月TP, FP, Ind. rates 血液预警 败血症报道 发布 31

预留样品分流策略 Fresenius Amicus 双针包 多项研究表明，分流降低了约50%的细菌污染。 回流管 多项研究表明，分流降低了约50%的细菌污染。 采血管 Bruneau et al 输血; Eder et al 输血 32

ARC败血症的风险 败血症风险: ~1:108,000 死亡风险: ~1:1,016,000 血液预警有助于监控细菌干预的效力

新技术对输血安全性的改进 滤白 血小板添加液 病毒灭活

血液制品中的白细胞含量 RBCs (富浆法处理) 0.5 - 1 x 10 9 RBCs (白膜法处理) 1 x 10 8 机采血小板 历史上 5 x 10 7-9 目前 <5 x 10 5 富浆法 血小板池(5) 0.5 - 2 x 10 9 白膜法 血小板池(5) 5 x 10 7 降低 FNHTRs <5 x 10 8 降低 CMV传播 <5 x 10 7 降低同种免疫 <5 x 10 6 PRP = platelet-rich plasma BC = buffy coat FNHTRs = febrile, non-hemolytic transfusion reactions CMV = cytomegalovirus FNHTRs:输血发热性非溶血性反应: CMV: 巨细胞病毒

白细胞滤除(LR) – 效益是什么? 已知对10 – 30%的住院患者有益 最近发现的效益 避免复发性 FNHTRs (降低40 – 70% ) 降低 CMV传播 (多达 30% → 1-4%) 降低 HLA同种免疫 (降低70%) 最近发现的效益 降低心脏手术死亡率 学会还发现，在进行普遍滤白后，以下不良反应发 生率也在降低 输血后紫癜(PTP),输血相关性抗宿主病(TA-GvHD),输血 相关性肺损伤(TRALI)、输血相关性循环超负荷(TACO)的 发生率 所有原因的医院死亡率 HLA = human leukocyte antigen ULR = universal leukoreduction PTP = post-transfusion purpura TA-GvHD = transfusion-associated graft versus host disease TACO = transfusion associated circulatory overload Hebert PC. JAMA 2003;289:1941. Blajchman MA. J Trauma 2006;60:S83. Williamson LM. 输血2007;47:1455. Vamvakas EC. Blood 2009;113:3406. Blumberg N. 输血 2010;e-pub

“CMV 安全” 血液 美国, 40岁以前的CMV感染率大约为50%, 80岁以 前的感染率大约为90% 关注子宫内转移和血清阴性的孕妇，造血干细胞移植/器 官接受者，艾滋病毒感染者 Bowden: 暗示滤白会起到与 CMV-血清阴性献血者 相当的作用, 但是滤白制品的感染率与CMV 疾病的 发生率一样 Nichols: 滤白红细胞与CMV-血清阴性 红细胞相比, 多32% 的风险率,但与血小板相当 Ziemann: 最安全的产品可能来自于血清阳性超过1 年献血者的滤白制品 IUTs = intra-uterine transfusions HSCT = hematopoietic stem cell transplant Bowden RA. Blood 1995;86:3598. Landaw EM. Blood 1996;87:4910. Nichols WG. Blood 2003;101:4195. Ziemann M. Transfusion 2007;47:1972.

HLA 同种免疫和心脏手术 加拿大过渡到少白血细胞制品的经验 非滤白产品在各种原因导致的心脏围手术期死亡增 加72%(6个随机对照实验) 同种免疫显著性降低[从19% 降到 7% (p <.001)] 同种免疫血小板输注无效显著性降低 [从14% 降到 4% (p <.001)] 非滤白产品在各种原因导致的心脏围手术期死亡增 加72%(6个随机对照实验) 可能由于炎性介质失衡 更多的急性肾损伤和可能的多器官机能失调 Signif. = significantly Vamvakas EC. Blood 2009;113:3406 Romano G. J Thorac Cardiovasc Surg 2010

保存前滤白（LR）: 过滤 vs. 在线 保存前滤白在去除白细胞时可能导致破裂而释放出细胞因子，对产品和病人有害 (比保存后的细胞因子水平低) 也避免特质床边过滤器的问题（如红眼＆某些位置的胸椎疼痛综合征） 过滤过程导致细胞丢失（高达15%的红细胞损耗；平均8-9％的血小板丢失） 血小板机采时的在线滤白可避免过滤时的细胞丢失和过滤不良反应 在线及保存前滤白可使不良反应<0.3%; 床旁过滤明显更高 e.g. = for example

全面滤白对操作的益处 减少正需要滤白产品的病人顺序错误和血站发放非滤白产品的错误 减少质量控制较差的床旁过滤，及在整个储存过程中相关的减压反应及无法移除的细胞因子 降低暴露于其它WBC相关性病毒的潜在风险 疱疹病毒[EBV, HHV-6 & HHV-8] HTLV I/II LR = leukoreduction / leukoreduced EBV = epstein-barr virus HHV-6/8 = human herpesvirus 6/8 HTLV I/II = human t-cell lymphotrophic virus I/II WBC = white blood cell vCJD = variant creutzfeldt-jakob disease

VOTE: Yes = 13 No = 0 Abstain = 3 FDA 血液产品咨询委员会 全面滤白 “滤白的益处是否显著高于去白相关的风险，从而去 判断全面去白的需求？” (所有无白细胞输血血液成分与考虑输血传 播CJD的理论无关) VOTE: Yes = 13 No = 0 Abstain = 3 FDA BPAC 9/18/1998 CJD：克-雅病

机采少血浆血小板 血小板添加剂方案 降低过敏反应 可通过采集更多相同的血浆，来缓解TRALI，同事可降低由血小板输注引起的TRALI发病率 相同: -血小板数量 (3.0 x 1011 /unit) -浓度 (1000 - 2100 x 106 个血小板/mL) 不同: 存储在 35%血浆/65% PAS的混合液中，而不是100%血浆 血浆 血浆-存储 血小板 PAS-存储 PAS 血小板添加剂方案 降低过敏反应 可通过采集更多相同的血浆，来缓解TRALI，同事可降低由血小板输注引起的TRALI发病率

拦截血小板 拦截血浆 过程描述 照明 综合试剂盒 方案 血小板- InterSol™ 1 Amotosalen 2 照明 3 CAD 4 Stérile Dock 1 Amotosalen 2 照明 3 CAD 4 最终存储箱 血小板 过程描述 照明 1 Amotosalen 2 照明 3 CAD 步骤4 最终存储箱 血浆 拦截血浆 Stérile Dock 综合试剂盒

病毒灭活效力

血液安全性项目的基本原理 公众对输血风险的忍受力低 安全输血治疗是医疗保健制度的基础 输血与新风险有关 新兴疾病可能或通过输血快速传播 测量结果无系统性，因此我们在判断进一步干预 需要时应警惕。

结论 尽管近几十年来已经大幅度改进, 血液安全性仍是主要关注点 多重安全措施保护患者，避免潜在危害 血液预警和监督确定新兴风险来源，并建议干预 新技术在安全性方面具有改善 血液中心和医院的合作与沟通增加，为所需患者提供安全血液十分重要。