第二组 质子泵抑制剂 组员及分工 王泽予 前言&PPT；邵秋郡 市场情况 温宝莹 不良作用&总结()；江露露 构效关系 裴宏泰 临床作用&合成；柯梦晶 理化性质&作用机制()
质子泵抑制剂 奥美拉唑
质子泵抑制剂的发现 吡考拉唑 替莫拉唑 H7767 吡啶硫代乙酰胺 模板来自于 http://docer.wps.cn 3
作用原理 质子泵(proton pump)又称胃酸泵，其实质为H+、 K+ -ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，H+、 K+ -ATP酶是存在于胃壁伸入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，由α、β两个亚单位组成，α作为触酶，使ATP降解供能进行H+ 、K+ 交换，特异性地将H +泵入胃腔，形成胃内强酸状态。 质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后一个环节，根据质子泵抑制剂与H+、 K+ -ATP酶作用的方式不同，分为可逆和不可逆型两大类。
不可逆型质子泵抑制剂 （Irreversible proton pump inhibitor） 绝大多数为苯并咪唑类衍生物，为弱碱性化合物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。 奥美拉唑
奥美拉唑Omeprazole 苯并咪唑 亚磺酰基 吡啶环 一、理化性质 【化学名】5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑 1.第一个上市的质子泵抑制剂 2.白色或类白色结晶性粉末，遇光易变色。 3.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解
奥美拉唑Omeprazole 二、作用机制 Smiles重排 H+ H2O H+/K+-ATP 谷胱甘肽 肝 [O] 前药循环，奥美拉唑循环
02 03 06 奥美拉唑Omeprazole 三、临床应用 01 04 05 分子中S原子为不对称原子，具有光学活性，临床使用其外消旋体 S型异构体伊索拉唑比R型代谢慢，维持时间更长 耐受性良好，不良反应较少。长期用药易引起胃酸缺乏副作用，如肠嗜铬细胞增生、胃癌等 主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征（即胃泌素瘤） 可缓解经肝脏代谢药物在体内的消除 分子中S原子为不对称原子，具有光学活性，临床使用其外消旋体 体内R，S异构体代谢成同一活性体，作用强度相同
硫醚中间体氧化成亚砜得到苯并咪唑类化合物 奥美拉唑Omeprazole 四、合成 01 制备2-巯基苯并咪唑衍生物 03 由前两者作为中间体反应制备硫醚中间体 02 制备2-氯甲基吡啶化合物 04 硫醚中间体氧化成亚砜得到苯并咪唑类化合物
奥美拉唑Omeprazole 合成路线
奥美拉唑Omeprazole 五、构效关系 苯并咪唑类不可逆质子泵抑制剂 兰索拉唑 Iansoprazole 泮托拉唑 Pantoprazole 对质子泵抑制作用快、强、持久 非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶写 雷贝拉唑 Rabeprazole
不良反应 ADR 消化系统 多种质子泵抑制剂均具有ADR，且临床症状多样化 其他 运动系统 胃肠道反应 肝损害 视力损害 神经系统 免疫系统 其他ADR 泌尿系统 血液系统 etc. 运动系统 主要表现在腰部不适,发热,嗜睡,血肌酐及尿素氮升高,血尿,蛋白尿和尿闭，严重的引起AIN，最后导致急性肾衰竭 肌无力,肌痛,肌炎,多肌炎等，甚至出现严重的横纹肌溶解，尤其与他汀类药联用更易发生. 溶血性贫血，脱发等 神经系统 中枢神经症状 视力损害 少数患者出现头疼,头晕,耳鸣,乏力,嗜睡,失眠,焦虑,抑郁,指端麻木等症状，严 重者引发共济失调和神经精神错乱。 轻者视力下降,视物模糊,视野缩小等，严重可致盲。 免疫系统 过敏反应 自身免疫性疾病 常见有皮疹,红斑及全身瘙痒，少见荨麻疹,疱疹及皮肤过敏性水肿，严重的可引起急性弥漫性表皮坏死及过敏性休克. 多关节炎和自身免疫综合征 消化系统 胃肠道反应 肝损害 胃嗜铬细胞增生和类瘤的形成 主要表现为腹痛,腹泻,腹胀,便秘,恶心,呕吐等 轻者表现血清ALT.AST,胆红素等一过性升高,急性暴发性肝炎 可抑制胃酸分泌，致胃内细菌过度生长
质子泵抑制剂的市场情况 埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种。2004~2007年，连续4年在全球处方药市场保持着160亿~180亿美元的市场规模。 据全球畅销药数据，2011年全球质子泵抑制剂排名前六位品种是：埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、右兰索拉唑。 国内市场 国际市场 情况比较 概述 治疗消化性溃疡的药物种类越来越多,主要有质子泵抑制剂、抗酸药、胃黏膜保护剂、H2 受体 阻断剂及中成药。其中,质子泵抑制剂是目前临床上抑酸作用最强、疗效最好的一类药物。
质子泵抑制剂的市场情况 近年，该类药品国际市场销售额呈下降趋势 1997 年销售额为 60.9 亿美元,到 2007 年达到 最高峰 178.1 亿美元,到 2011 年则降至 112.9 亿美元。其中,降幅最大的产品是奥美拉唑,其次 是兰索拉唑和泮托拉唑。
质子泵抑制剂的市场情况 国际市场 国内市场 情况比较 奥美拉唑 ------1988 瑞典阿斯利康 洛赛克 2001年销售额开始下跌 兰索拉唑 ------日本武田 第二代质子泵抑制剂 1997-2003年上升 泮托拉唑 ------1994 德国百克顿 2000-2007年上升，2008后开始下降 埃索美拉唑 ---2002 英国阿斯利康 耐信 增速最快 连续7年第一 雷贝拉唑 ------1997 近几年销售额名列前茅 右兰索拉唑----2009 市场表现不俗 国内市场 概述 国际市场 情况比较 奥美拉唑，2001 年 专利期满后,通用名产品的销售额迅速上升,洛赛克销售额则逐渐走低。特别是 2003 年,由于 其它产品的竞争以及升级替代产品耐信的增长,2011 年销售额迅速下跌至 10.5 亿美元。 兰索拉唑 ，日本武田公司开发，与奥美拉唑相比，稳定性、口服生物利用度、治愈率高。2003 年,其销售额超过奥美拉唑,达到 46.6 亿美元,但近几年增 长相对较慢。 泮托拉唑，2000~ 2007 年,泮托拉唑市场上升较快,但 2008~2011 年开始下降。2007 年销售额达到 42.2 亿美元, 2011 年则快速下跌至 15.0 亿美元。 埃索美拉唑 2007 年销售额高达 52.2 亿美元,在全球单品种销售排名第三。2005 年飙升至质子泵抑制剂产品第 1 位,并连续 7 年保持第一位。
质子泵抑制剂的市场情况 排名前四：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑 复合增长率远高于药品行业平均值 国内质子泵抑制剂生产企业 国际市场 国内市场 情况比较 概述 目前在我国上市的质子泵抑制剂有 6 个 ，前 3 位产品占整体市场 75.0%。
质子泵抑制剂的市场情况 奥美拉唑洋品牌风光不再 1991 价格下调，市场份额下降 泮托拉唑演绎精彩 1999 增长势头良好 奥美拉唑洋品牌风光不再 1991 价格下调，市场份额下降 泮托拉唑演绎精彩 1999 增长势头良好 兰索拉唑奥赛康惹火 进入国家医保目录，激发市场份额增长 埃索美拉唑阿斯利康独秀 2003 进入医保目录，市场前景好 雷贝拉唑三强割据 艾普拉唑市场新贵 2007 国际市场 概述 国内市场 情况比较
质子泵抑制剂的市场情况 国内质子泵抑制剂主要产品销售额及增长率
总结 本次讨论从质子泵抑制剂的发现，作用机理，合 成，市场，构效关系，不良作用等几个大的方面， 系统的的介绍了质子泵抑制剂类药物，综上述可 得: 质子泵抑制剂是目前抑制胃酸分泌最强的药物， 它的问世大大提高了消化性溃疡的治愈率，市场 前景看好，但也要注意合理使用。
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