103例原发性胃非霍奇金 淋巴瘤(PG-NHL)预后分析 张剑 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 2010年05月22日

 背景1 非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率呈逐渐上升趋势，结外 NHL发病率的增加明显高于结内NHL。  背景1 非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率呈逐渐上升趋势，结外 NHL发病率的增加明显高于结内NHL。 消化道是最常见的结外部位，占结外淋巴瘤的30~40％。 淋巴瘤可以发生在消化道的任何部位，最常见于胃 (50~60%)、小肠(30%)和结肠(10%)。其中小肠发病部位 依次为：回肠、空肠、十二指肠。 胃肠淋巴瘤的发病率在过去的二十年里呈上升趋势。

原发结外淋巴瘤的定义 原发结外淋巴瘤 (d’Amore et al, 1991) 病变以结外为主 (>75% 肿瘤总负荷)； 没有或仅有少量的结内累及 (< 25% 肿瘤总负荷 )。 原发胃肠道淋巴瘤 (Dawson et al, 1961） 病变原发于胃肠道，可伴有引流区域淋巴结受累及周围 脏器直接侵犯，不包括肝脾累及； 无浅表淋巴结肿大和纵隔淋巴结肿大； 血白细胞计数和分类正常，无骨髓受累。 其它诊断标准：Isaacson提出的PG-NHL诊断标准。

 背景2 胃是最常见的结外淋巴瘤累及部位，发病率0.8-1.2/10万。  背景2 胃是最常见的结外淋巴瘤累及部位，发病率0.8-1.2/10万。 是仅次于胃癌的第二高发胃部恶性肿瘤，在所有原发胃恶 性肿瘤中占1-7%左右。 胃MALT淋巴瘤的发生与HP感染关系密切，80%的病例在根除 HP后获得肿瘤的完全或部分消退。 胃淋巴瘤的预后与病理类型有关。

原发性胃淋巴瘤的主要组织学分型 (Koch et al, 2005) Histological type Frequency (%) Diffuse large cell lymphoma 59 With MALT component 14 Without MALT component 45 MALT lymphoma 38 Mantle lymphoma 1 Follicular lymphoma 0.5 Peripheral T-cell lymphoma 根据2005年德国胃肠道淋巴瘤研究纳入的393例原发胃淋巴瘤的病理类型分析报告，大部分为侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤约占59％，惰性MALT淋巴瘤大约占38％。

目的 目前PG-NHL尚无广泛公认的治疗标准， 有必要总结、分析既往病例的预后因素， 以验证已有的分期系统和治疗模式， 并为今后设计前瞻性临床研究做准备。

 研究内容 本研究回顾性分析了复旦大学附属肿瘤医院于1990年11月至 2008年3月间收治的资料完整的103例PG-NHL患者的临床资 料（全部患者均符合Isaacson*提出的PG-NHL诊断标准）， 并探讨了疾病特点、治疗方法及预后因素。 分期标准采用Musshoff * *改良的Ann Arbor分期系统。 IE期 病灶局限于胃，且无淋巴结浸润 IIE1期 IE期基础上伴有胃周淋巴结浸润 IIE2期 IE期基础上伴有横膈下非胃周淋巴结浸润 IIIE期 存在横膈两侧淋巴结浸润 IVE期 存在骨髓或其它结外部位转移 IE期、IIE1期视为疾病早期；其余为疾病晚期。 *Isaacson PG. Gastrointestinal lymphoma. Hum Pathol, 1994, 25:1020-1029. * * Musshoff K. Proceedings: Prognosis of non-Hodgkin's lymphomas with special emphasis on the staging classification. Z Krebsforsch Klin Onkol Cancer Res Clin Oncol, 1975, 83:323-341.

Extension into abdomen Lugano staging system TNM staging Ann Arbor Tumor extension Stage I Confined to GI tract T1N0M0 IE Mucosa, submucosa T2N0M0 Muscularis propria T3N0M0 serosa Stage II Extension into abdomen II1=local nodal involvement T1-3N1M0 IIE II2=distant nodal involvement T1-3N2M0 Stage IIE Penetration of serosa to involve adjacent organs or tissues T4N0M0 Invasion of adjacent structures Stage IV Disseminated extranodal involvement or concomitant supradiaphragmatic nodal involvement T1-4N3M0 IIIE Lymph nodes on both sides of the diaphragm/distant metastases T1-4N0M1 IVE 不同的分期系统 1993年国际淋巴瘤会议在Blackledge分期基础上对其修改制定了Lugano staging。需要进行内镜分期胸腹部CT。 在MALT淋巴瘤中胃壁侵犯的深度与胃周淋巴结阳性率相关，而且胃壁侵犯的深度还影响到其对抗HP治疗的反应。内镜下的表现有时对淋巴瘤的病理亚型也有一定的提示作用。比如MALT淋巴瘤一般比较表浅、弥漫，而DLBCL一般表现为肿块。 PET/CT仅对DLBCL有用。而MALT淋巴瘤由于其惰性生长的特点往往表现为阴性，也可以因为MALT淋巴瘤大多肿瘤体积较小，在PET/CT上无法显像。当然目前对此价值还是有较大的分歧。在DLBCL中，准确的分期对治疗选择的指导意义更大。

随访和研究指标定义 无事件生存期（EFS）的计算从诊断之日起截尾至无事件发 生的末次随访，其中事件指记录到死亡、复发、疾病进展或 其它与疾病进展不相关的治疗失败。 总生存期（OS）从诊断之日起计算至死亡或末次随访日。 由于PG-NHL治疗效果较好，许多组别随访至2009年8月时， 事件发生或病例死亡仍未达到50%；此时因无法得到确切中 位生存期，故使用平均生存期指标代替。

 治疗 103例患者接受了包括手术、化疗、放疗、根除幽门螺旋杆 菌（HP）等单用或联合的治疗措施。  治疗 103例患者接受了包括手术、化疗、放疗、根除幽门螺旋杆 菌（HP）等单用或联合的治疗措施。 大多数患者（81例）接受了以蒽环类为基础的联合化疗方案， 主要为CHOP±R（环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+强的松± 美罗华）和CHOP±R样方案，中位化疗周期数为4（1~9）。 41例在化疗基础上接受了放疗，放疗剂量为20~50Gy，中位 值30.5Gy。没有诊断后仅接受单一放射治疗的患者。 85例患者接受了根治性手术，其中12例将手术作为唯一治疗。 美罗华应用者9例，均为CD20+的B细胞淋巴瘤。 经多学科综合治疗的患者共76例，占全部病例的73.8%。

 疗效 103例患者均获随访。 随访时间3~145个月；中位随访时间为50个月。 近期疗效：  疗效 103例患者均获随访。 随访时间3~145个月；中位随访时间为50个月。 近期疗效： 一线治疗达完全缓解（CR）86例（83.5％），部分缓解（PR）13例（12.6％），总体缓解率（ORR）96.1％。其中MALT淋巴瘤患者ORR达100%，有1例初治7年后发生局部复发。 常用二线治疗为全身化疗，方案大多为MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊甙），二线治疗ORR达61.2%。在全部PG-NHL患者中，有2例患者分别于诊断5个月和7个月后发生中枢神经系统浸润，并在浸润3个月和8个月后发生死亡。

 疗效 远期疗效： 全组患者 1年、3年、5年无事件生存率分别为87.2%、77.3%和76.0%，平均EFS为106.7个月（95% CI 94.4~119.0个月）。 1年、3年、5年总生存率分别达到93.2%、83.4%和78.7%， 平均OS为112.4个月（95% CI 100.8~124.0个月）。

图1 基于病理类型、IPI、血清白蛋白、肿瘤长径、浸润深度和治疗方法的 Kaplan–Meier生存曲线

 主要研究结论 性别对总生存期无显著影响。  主要研究结论 性别对总生存期无显著影响。 OS延长、预后良好的因素有：≤60岁、病理类型为MALT淋 巴瘤、体力评分0~1分、改良Ann Arbor分期IE或IIE1期、 LDH水平正常、血红蛋白水平正常、血清白蛋白水平正常、 IPI 0~1分、肿瘤长径≤5 cm、浸润深度浅。 对肿瘤长径分析后发现，＜5 cm 与5~10 cm或＞10 cm 对总 生存的影响有显著差别（P＜0.001），而5~10 cm和＞10 cm 之间无差别（P = 0.746），提示5 cm可视为总生存期影响的 界值。 在多元回归中，我们发现，EFS和OS的独立预后因素为体力 评分、改良Ann Arbor分期、血清白蛋白水平。Ang等*的研 究同样发现初诊时血清白蛋白水平是EFS和OS的独立预后因 素，然而这仍需进一步的前瞻性研究证实。 *Ang MK, Hee SW, Quek R, et al. Presence of a high-grade component in gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is not associated with an adverse prognosis. Ann Hematol, 2009, 88:417–424.

 主要研究结论 目前而言，原发胃非霍奇金淋巴瘤的治疗尚无一致意见。  主要研究结论 目前而言，原发胃非霍奇金淋巴瘤的治疗尚无一致意见。 在我们的研究中，73.8%的患者接受了多学科综合治疗。尽 管单纯手术、单纯化疗、综合治疗各组的EFS（P = 0.618） 和OS（P = 0.448）无统计学差异，但综合治疗组的平均EFS 和OS更长，分别达到107.1个月和114.3个月。 无差异的原因可能是胃淋巴瘤本身治疗效果较好，无法显示 出综合治疗的优势，也可能是因为研究病例数不够。

69例 DLBCL Ann Arbor分期 肿瘤长径 血清白蛋白 浸润深度 ECOG评分 治疗方法 Kaplan–Meier 生存曲线

预后因素 前瞻性研究

Thanks！