靶向制剂 Target-oriented Preparations

本章要求 掌握靶向制剂的基本概念 学习靶向制剂的分类 掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。 掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。 主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手段

Introduction 靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。

target-oriented drug delivery system 是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。

TODDS诞生于20世纪70年代，早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物，

1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。 1984年日本成功研制出TODDS药物。 TODDS

我国于20世纪80年代开始TODDS的研究 TODDS 在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。 TODDS

我国TODDS的研究方向 药物-糖蛋白受体结合物 药物-抗体结合物 白蛋白微球 明胶微球 乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等

⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞）； 一、TODDS的分类 1. 从药物到达的部位，可分为三级： ⑴ 第一级指到达特定的器官或组织； ⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞）； ⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。

2. 从靶向传递机理分类，大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。 TODDS

靶向制剂的设计 1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems) 通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官

靶向制剂的设计 PEG化 2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合； PEG化

Cell Micro- particles 主动靶向制剂与靶细胞受体的结合

凝聚素：能与细胞表面特殊糖蛋白、糖脂的寡糖结构结合的天然蛋白 麦胎凝集素（WGA）:在小麦胚中分离得到的凝集素，对N-乙酰氨基(-D-)葡萄糖/唾液酸专一。每个分子由2个亚基组成，每个亚基含有4个结构域和2个糖结合位点。 主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D—Mannopyranosy）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetyl glucosamine）结合。

靶向制剂的设计 3 物理化学靶向 是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向； 磁 温度 pH

靶向制剂的载体 大分子连接物(macromolecular conjugates) liposomes polymeric nanoparticle Microparticles systems block copolymer micelle dendrimer（树突体）

大分子连接物 大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药物与大分子载体共价连接。 常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。

Macromolecular conjugates

Microparticles drug delievey systems 微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。 和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。

脂质体 脂质体（liposomes） 是将药物包封于 类脂质双分子层内 形成的微型泡囊。

聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle） 由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成， 粒径在10－1000 nm。 药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。

嵌段共聚物胶团 （block copolymer micelle） 是球形、纳米化的两亲性 共聚物的超分子装载体， 粒径10－100 nm。 胶团中心可包裹疏水药物， 其亲水性外壳可使胶团分散于水中。

树突体 树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。 当其分子量增加到一定程度时可 形成球状，其中心空穴 可包裹药物，其外壳的多分枝 可作为主动靶向因子的连接点。

树突体 树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。

分类介绍 ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。 TODDS

TODDS 分类介绍 （一）被动靶向制剂 是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 制成各种类型的、 可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的 胶体或混悬微粒制剂。

（一）被动靶向制剂 TODDS 分类介绍 迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是 Liposomes Micro- emulsions Microspheres Nanoparticles

药 物 载 体 靶 部 位 阿霉素 脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球 直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤 表1 临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药 物 载 体 靶 部 位 阿霉素 脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球 直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤 平阳霉素 W／O乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体 大脑神经蚀质瘤 顺 铂 白蛋白微球 肝肉瘤 氟尿嘧啶 EC微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉微球 肝癌 丝裂霉素 淀粉微球 直肠癌、肝癌 白蛋白微球 肝癌 EC微囊 乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌

被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。 TODDS 分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性 被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。 通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓； 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

TODDS 分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒易被肺摄取。 TODDS 分类介绍

（二）主动靶向制剂 TODDS 分类介绍 主动靶向制剂包括： 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 Modified liposomes Modified micropaticles Modified nanoparticles 修饰的药物载体制剂 前体药物制剂

TODDS 分类介绍 修饰的药物载体制剂 修饰用配体 受体的配体； 单克隆抗体； 高分子物质（对某些化学物质敏感）

TODDS 分类介绍 粒径小于4μm的 被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、 单克隆抗体或 其他化学物质修饰后， 能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位

前体药物 (Prodrugs) TODDS 分类介绍 将药物修饰成前体药物， 也能通过在体内特定靶区 激活而发挥作用。

（三）物理化学靶向制剂 TODDS 分类介绍 采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。 物理化学靶向制剂包括 磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂

二、TODDS的作用特点 TODDS可提高药品的 患者顺从性 安全性 有效性 可靠性

二、TODDS的作用特点 TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题： 药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。 常规药物存在的问题：

二、TODDS的作用特点 为何靶向制剂 具有这些特点？

原因分析 二、TODDS的作用特点 大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，自由地分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。 口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部分因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、β-受体阻滞剂等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。

原因分析 二、TODDS的作用特点 由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。 要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。

二、TODDS的作用特点 因此，将药物制成TODDS，即： 能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。 原因分析 二、TODDS的作用特点 因此，将药物制成TODDS，即： 能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。 ★最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。 ★其次,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。

★ TODDS多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。

理想的TODDS应具备 定位浓集 靶向作用 控制释药 载体无毒且可生物降解 安全可靠 缓释效果

三、靶向制剂的质量评价 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ） 靶向给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）

1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。 re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。

2．靶向效率(te) te= (AUC)靶／(AUC)非靶 式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。 te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强； 药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。

3．峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p／(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。

四、靶向制剂的发展趋势 TODDS是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。 TODDS

四、靶向制剂的发展趋势 2、基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。 研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。 TODDS

TODDS 目前： ★：TODDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展； ★：由微粒给药制剂向靶向前体药物发展； ★：由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。 TODDS

目前： 如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。 在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。 TODDS