第十七章 缓释、控释制剂

药物释放系统是药剂学领域的重要发展方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。口服缓释及控释系统、靶向给药系统和透皮给药系统是发展的主流。国外上市的该类制剂产品已达三百余种、六百多个规格,销售额约占全部制剂的15～20％。国内研究以口服缓释、控释制剂为主,但在靶向和透皮给药方面的研究也非常活跃。

缓、控释制剂的药物分布

缓、控释制剂的剂型分布

一、有关缓、控释制剂的概念 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

中国药典的定义： 1、缓释制剂(sustained release preparations) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。

2、控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。

各种类型口服制剂的血药浓度

二、缓、控释制剂的主要特点 优点： 1、减少给药次数、提高病人顺应性 2、有利于降低药物的毒副作用 3、减少用药的总剂量

缺点： 1、剂量调节的灵活性降低 2、给药方案无法灵活调节 3、价格较贵，一般为普通制剂的 2-3倍。

三、缓、控释制剂释药原理和方法 （一）溶出原理 1．制成溶解度小的盐或酯 2．与高分子化合物生成难溶性盐 3．控制粒子大小

（二）扩散原理 1．水不溶性包衣膜 2．含水性孔道的包衣膜 3．骨架型的药物扩散

扩散原理

（三）溶蚀与扩散、溶出结合

（四）渗透压原理

五、离子交换作用 树脂+ —药物－ + X－→树脂+—X － + 药物－ 树脂－—药物+ + Y + →树脂－—Y + + 药物+ X－和Y +为消化道中的离子

二、缓、控释制剂的设计 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1、理化因素 （1）剂量大小 （2）pKa、解离度、水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性

2、生物因素 （1）生物半衰期 （2）吸收 （3）代谢

（二）缓释、控释制剂的设计 1、药物的选择 （1）半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 （2）剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。 （3）抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。

2、设计要求 （1）生物利用度 （2）峰浓度与谷浓度之比 （3）缓、控释制剂的剂量计算 （4）缓控释制剂的辅料

（三）缓、控释制剂的处方和制备工艺 1、骨架型缓、控释制剂 （1）骨架片 例：【处方】 阿米替林 50mg 柠檬酸 10mg HPMC（K4M） 160mg 乳糖 180mg 硬脂酸镁 2mg 【制备】 将阿米替林与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。

不溶性骨架片 不溶性骨架片的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素等。此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。此类片剂有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，现应用不多。

不溶性骨架片释药过程

（2）缓释、控释颗粒压制片： 第一种方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片。 第二种方法是微囊压制片。如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片子。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。 第三种方法是将药物制成小丸，然后再压成片子，最后包薄膜衣。

（3）胃内滞留片：胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5～6小时，又称胃内漂浮片。

漂浮制剂优点：①主要于胃部和小肠上段吸收的药物。②在肠液中几乎不溶或不稳定的药物。③ 胃部治疗药物。 缺点：①需要相当量的胃液才能起漂发挥疗效。 ②不适合于在胃液中溶解性差、不稳定及对胃黏膜有刺激性的药物。③首过效应显著的药物，制成漂浮制剂会导致生物利用度降低。

（4）生物黏附片

（5）骨架型小丸 采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料，如乳糖等，调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸。可选用泛丸法，挤压-滚圆制丸法和喷雾干燥法等等。

2、膜控型缓、控释制剂 主要用于水溶性药物 （1）微孔膜包衣片 微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，包衣液中加入少量致孔剂，如PEG类、PVP等水溶性的物质，用这样的包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。

微孔膜包衣片

（2）膜控释小片 膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet），其直径约为2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片至20片不等，同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣。

（3）肠溶膜控释片 此类控释片是药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。

（4）膜控释小丸： 膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，所用辅料与片剂的辅料大致相同，包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。

3．渗透泵片 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。渗透压活性物质常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。 一般制备过程主要分片芯制备、包衣、打孔三步。

双室渗透泵片剂

4．植入剂 主要为用皮下植入方式给药的植入剂，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高；另外，给药剂量比较小、释药速率慢而均匀，成为吸收的限速过程，故血药水平比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年。

结 束