第五章 免疫应答

免疫应答的类型 一、固有免疫应答的特点 二、适应性免疫应答的特点

两种免疫应答的比较 固有免疫应答 适应性免疫应答 参与细胞 树突状细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞，NK细胞，NKT细胞等 T 淋巴细胞、B淋巴细胞 参与分子 补体，C反应蛋白，抗菌肽，甘露糖结合凝集素、细胞因子等 免疫球蛋白（抗体）、细胞因子等 受体特征 胚系基因编码，同类型细胞表达相同的受体（非克隆表达） 体细胞基因片段重排后的基因编码，同类细胞表达各自独有特异性的受体（克隆表达） 受体种类 TLR，NLR，补体等 BCR、TCR 识别配基 PAMPs、DAMPs 抗原表位 反应时间 立即 延迟至数日 免疫记忆 无 有

固有免疫应答 1、固有免疫应答的特点 2、固有免疫应答的格局

固有免疫应答的特点 识别物：分子模式 病原体相关分子模式：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖 识别受体：模式识别受体（PRR） 损伤相关分子模式：胞浆蛋白、核蛋白、代谢分子 识别受体：模式识别受体（PRR） Toll样受体、清道夫受体、甘露糖受体 效应形式： 吞噬细胞的吞噬杀灭 补体系统的激活 干扰素的抗病毒作用

固有免疫应答的格局 体液因子作用阶段 细胞作用阶段 巨噬细胞、γδT细胞 、NKT细胞、B1细胞 、NK细胞 抗菌肽、溶菌酶、补体、细胞因子、急性期蛋白 细胞作用阶段 巨噬细胞、γδT细胞 、NKT细胞、B1细胞 、NK细胞

适应性免疫应答 1、适应性免疫应答的特点 2、适应性免疫应答的格局

适应性免疫应答的特点 识别物：抗原 识别受体：抗原受体（PRR） 效应物：T/B细胞、抗体 效应方式：相对迟缓，有记忆，可耐受

适应性免疫应答的格局 正向应答与负向应答 初次应答与再次应答

正向应答与负向应答 正向应答：产生效应阶段的免疫应答 负向应答：无效应阶段的免疫应答 原因：无合适反应克隆 克隆活化受阻

初次应答与再次应答 初次应答： 再次应答： 免疫活性细胞首次接触抗原后出现的反应格局——一种无免疫记忆细胞参与的应答。 免疫活性细胞再次接触抗原后出现的反应格局——一种有免疫记忆细胞参与的应答。

初次应答与再次应答的抗体变化

初次免疫和再次免疫应答中抗体特性的比较 特性 初次免疫 再次免疫 抗原呈递 树突状细胞 记忆B细胞 所需抗原量 高 低 抗体产生的潜伏期 长 短 高峰浓度 维持时间 Ig类别 主要为IgM IgG、IgA等 亲和力 特异性

固有免疫应答 一、补体的激活与效应 二、吞噬细胞的激活与效应 三、NK细胞的激活与效应

补体系统

补体概念 complement 是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组与免疫相关并具有血浆蛋白酶活性和自我调节功能的球蛋白 　　是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组与免疫相关并具有血浆蛋白酶活性和自我调节功能的球蛋白 　　由多种补体成分组成的非特异性防御系统称为补体系统

补体系统的组成 调节成分： C1-INH、C4bp、 旁路途径的 经典及MBL途径的 CD55、CD46、 前端反应成分 前端反应成分 H因子、I因子、 C8bp、CD59 补体受体： CR1、CR2、CR3、CR4 旁路途径的 前端反应成分 C3、B、D、 P因子 经典及MBL途径的 前端反应成分 C1、MASP、C4、C2、C3 共同末端反应成分 C5、C6、C7、C8、C9

补体系统的激活 一、补体活化的经典途径 二、补体活化的MBL途径 三、补体活化的旁路途径

补体活化的经典途径 定义：由抗原抗体复合物作为 激活物的激活过程 阶段：识别阶段 活化阶段 攻膜阶段

识别阶段

C1q C1r C1s C1分子模式图

C1q 与 IgM 的结合

C1q 与 IgG 的结合

活化阶段

C2b C4a C4 C2 C4b C2a C4b2a C4b C3转化酶的形成

C3a C5a C3 C5 C5b C4b2a C4b2a3b C3b C5转化酶的形成

攻膜阶段

C5b67 C7 C6 C5b C5b67复合体的形成

C9 C8 攻膜复合体的形成

补体的经典激活途径

免疫复合物 C1 C4 C4b C2 C2a C5 C4b2a C4b2a3b C3b C3 C5b 识别阶段 + 活化阶段 C6 C7 C8 C9 攻膜阶段 C56789——MAC

补体活化的MBL途径 定义：由MBL结合病原体甘露 糖残基　　　　引起的补体系统激活过程 阶段： 识别阶段 活化阶段 攻膜阶段

甘露糖残基 免疫复合物 识别阶段 活化阶段 攻膜阶段 C2 MASP MBL C2a C5 丝氨酸蛋白酶 C4b2a C4 C4b C4b2a3b C3b 免疫复合物 C1 C4 C4b C2 C2a C3 C5b + 识别阶段 活化阶段 C6 C7 C8 C9 攻膜阶段 C56789——MAC

补体活化的旁路途径 定义：因为C3b灭活受阻引起的 补体系统激活过程 步骤：C3的活化与灭活 C3灭活受阻 C3正反馈

C3 的活化与灭活

C3 H因子 C3b C3自发水解 I因子 C3a C3b C3bi C3b的自发形成 C3b的降解

C3 灭活受阻

H因子 I因子 C3b D因子 Ba C3a B因子 Bb C3bBb C3b C3bBb C3bnBb 补体系统的旁路激活

C3 C3b C3bnBb D因子 C3b C3bBb B因子 Bb C5 C5b 活化阶段 + C6 C7 C8 攻膜阶段 C56789——MAC

C3 正反馈

B因子 C4b2b C3b C3 C3bBb P因子 稳定C3转化酶 D因子 C3bBb C3正反馈环路

不同途径补体系统激活的比较 经典途径 MBL途径 旁路途径 免疫复合物 病原体甘露糖残基 病原体表面 C1、C4、C2 MASP、C4、C2 C3、B、D C3转化酶 C5转化酶 攻膜复合体

补体的生物学作用 一、溶细胞膜作用 二、活性片段介导的生物学作用 1、调理作用 2、炎症介质作用 3、免疫复合物清除作用

溶细胞膜作用 1、溶菌 2、溶细胞

补体的溶菌、溶细胞作用 溶菌 溶细胞

补体的调理作用 细菌 C3b受体 吞噬细胞

补体的炎症介质作用 1、过敏毒素作用 2、趋化作用 3、激肽样作用

C3a C5a 过敏介质 肥大细胞 过敏毒素作用

单核-巨噬细胞 血管 中性粒细胞 C5a C567 组织 C3a 趋化作用

免疫复合物清除作用 免疫复合物 C3b受体 红细胞

补体系统各成分的生物学作用 C1q——识别免疫复合物、识别病毒膜蛋白 C4a——过敏毒素 C4b——组成C3、C5转化酶、参与免疫粘附 Ba——参与免疫调节 Bb——组成C3、C5转化酶 补体系统各成分的生物学作用

吞噬细胞的激活与效应 1、PRR对分子模式的识别与激活 2、清除与杀灭效应 3、扩展适应性免疫作用

TLR分布与意义

吞噬、杀灭作用 1、氧依赖杀菌机制 反应性氧中间产物（ROI ）系统 反应性氮中间产物（RNI）系统 2、氧非依赖杀菌机制 （乳酸、溶菌素、防御素）

ROI系统 活 性 氧 途 径 ① 产生超氧离子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ ② 产生过氧化氢 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 ③产生单个氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- ④产生羟基游离基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH ⑤产生次氯酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O ⑥产生有机氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O NADPH 氧化酶 过氧化物歧化酶 活 性 氧 途 径

RNI系统 ① 产生NO L-精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸 + NO ② 产生过氧化氮游离基 NO + O2 - ONOO- NO 途 径

NK细胞的激活与效应 略

适应性免疫应答 一、 T 细胞介导的免疫应答 二、 B 细胞介导的免疫应答

T 细胞介导的免疫应答 1、抗原识别阶段 2、细胞活化阶段 3、抗原清除阶段

抗原识别阶段

抗原识别的机制 抗原的提呈：外源性抗原的提呈 内源性抗原的提呈 T细胞对抗原的识别：与APC的非特异结合 与APC的特异结合

外源性抗原的提呈（一）

外源性抗原的提呈（二）

内源性抗原的提呈（一）

内源性抗原的提呈（二）

抗原识别的过程 APC与 T细胞的非特异性结合 ——依赖黏附分子 APC与T细胞的特异性结合 ——免疫突触形成

T 细胞与 APC 的粘附 LFA：淋巴细胞 相关抗原 ICAM： 细胞间粘附分子 CTLA： 细胞毒性T细胞抗原 CD4 MHC-II TCR/CD3 1 ICAM-1 B7-1 B7-2 LFA-1 ICAM-3 LFA-3 CD28 CD2 2 T细胞 APC CTLA-4 — T 细胞与 APC 的粘附

MHC I CD80 CD48 CD54 LFA-1 （CD11a/CD18） CD8 CD2 CD28 TCR 免疫突触的分子构成

TCR TCR CD4 CD8 MHC分子 MHC分子 CD4+T细胞对抗原的识别 CD8+T细胞对抗原的识别

细胞活化阶段

细胞活化信号 CD4+T细胞的活化信号： 第一信号：抗原刺激 第二信号：共刺激分子（CD28-CD80）

活化第二信号 APC CD4+ T细胞 CD80（B7） CD28 MHC分子 TCR CD4 活化第一信号 CD4+T细胞的活化

CD8+T细胞的活化信号 1、接触的靶细胞为APC时 第一信号：抗原刺激 第二信号：协同刺激分子（CD28-CD80） 　　第一信号：抗原刺激 　　第二信号：协同刺激分子（CD28-CD80） 2、接触的靶细胞不是APC时 第一信号：抗原刺激 第二信号：CD4+T细胞分泌的细胞因子和CD8+T细胞表面的细胞因子受体结合

靶细胞（APC） CD8+T细胞 活化第一信号 CD8 TCR MHC分子 CD80（B7） CD28 活化第二信号 CD8+T细胞的活化

靶细胞（APC） CD8+T细胞 活化第一信号 CD8 TCR MHC分子 CD28 CD8+T细胞的活化受阻

CD4+T细胞对CD8+T细胞的活化的辅助 活化第二信号 活化第一信号 IL-2 IL-2受体 CD8+T细胞 CD4+T细胞

T细胞活化信号的转导 TCR-CD3 ITAM 受体交联 偶联PTK活化 （Lck、Fyn） ITAM 磷酸化（活化） 招募胞浆PTK （ZAP-70） PTK磷酸化（活化） PLC- PIP2 DAG + IP3 Ras 激活PKC 活化钙调磷酸酶 活化MAP激酶级联反应 活化转录因子（NF-B、 NFAT、 AP-1） 与特异性基因的启动子结合，启动基因转录 转位 PTK：蛋白酪氨酸激酶 ITAM：免疫受体酪氨酸激活基序

抗原清除阶段

抗原清除机制 CD8+T细胞的清除机制 CD4+T细胞的清除机制

CD8+T细胞的效应作用机制 CTL 靶细胞 TNFR TNF 未活化ICE FasL Fas FasL基因 活化ICE ICE底物 TCR P34cdc2 （凋亡） 穿孔素 粒酶 CD8+T细胞的效应作用机制

TDTH 抗原肽 靶组织 细胞因子（IL-2、TNF、IFN-） 活化巨噬细胞 CD4+细胞的效应作用机制

B 细胞介导的免疫应答 1、抗原识别阶段 2、细胞活化阶段 3、抗原清除阶段

抗原识别阶段

抗原识别类型 TD抗原的识别 T I 抗原的识别

B2细胞 TD 抗原的识别

B细胞 TI抗原 TI 抗原的识别

细胞活化阶段

细胞活化机制 TD抗原的激活机制 T I 抗原的激活机制

TD抗原激活B细胞的过程 活化信号2 CD40L CD40 抗原 CD28 CD80（B7） TCR MHC分子 活化信号1 CD4 细胞因子受体 细胞因子 活化信号2 TD抗原激活B细胞的过程

TI抗原 B细胞 TI抗原激活B 细胞的过程

抗原清除阶段

抗原清除机制 中和作用 免疫调理 激活补体 ADCC

抗体的中和作用 抗原所具有的某些生物学活性消失的生物效应。 是指Ig的Fab段特异性识别和结合抗原后，通过空间位阻的方式导致 可以阻止病原体（细菌、病毒等）对宿主细胞的吸附，毒素对细胞的结合和毒害，起到中和细菌、中和病毒以及中和毒素等作用。可发挥中和效应的免疫球蛋白称为中和抗体。 是指Ig的Fab段特异性识别和结合抗原后，通过空间位阻的方式导致 抗原所具有的某些生物学活性消失的生物效应。

补体的激活

抗体的 调理吞噬作用 抗原 抗体 Fc受体 吞噬细胞 是指抗体与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与吞噬细胞（巨噬细胞和中性粒 调理作用（opsonization）是指抗体与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与吞噬细胞（巨噬细胞和中性粒细胞）表面相应FcR结合，从而促进吞噬细胞对抗原的吞噬能力大幅度增加的生物学效应。 吞噬细胞 是指抗体与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与吞噬细胞（巨噬细胞和中性粒 细胞）表面相应FcR结合，从而促进吞噬细胞对抗原的吞噬能力大幅度增加的生物学效应。

抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用机制

免疫损伤 一、免疫保护与免疫损伤 二、超敏反应

免疫保护与免疫损伤 同时存在 区分主次 致病作用 免疫保护 免疫应答 免疫损伤

超敏反应（Hypersensitivity） 免疫损伤（Immune injury） 由免疫应答的效应产物对组织、细胞造成的损伤及引起的机体功能、代谢障碍。 超敏反应（Hypersensitivity） 以免疫损伤为主要表现的免疫应答。

超敏反应的类型 免疫损伤类型 Coombs & Gell分型 过敏反应(速发型） Ⅰ型 抗体介导的细胞毒反应（细胞溶解型） Ⅱ型 过敏反应(速发型） Ⅰ型 抗体介导的细胞毒反应（细胞溶解型） Ⅱ型 免疫复合物反应（免疫复合物型） Ⅲ型 迟发型超敏反应（迟发型） Ⅳ型 细胞介导的细胞毒反应（迟发型） Ⅳ型

超敏反应的机制 Ⅰ型超敏反应 Ⅱ型超敏反应 Ⅲ型超敏反应 Ⅳ型超敏反应

Ⅰ型超敏反应机制 1、IgE的产生（致敏） 2、肥大细胞的活化（发敏） 3、过敏介质及其作用（效应）

变应原 IgE FcR I 肥大细胞 过敏介质 IgE介导的肥大细胞激活

肥大细胞释放的过敏介质 血管活性胺类 组织胺、 血清素 花生四烯酸衍生物 白三烯、 前列腺素 羟基化磷脂衍生物 血小板活化因子（PAF） 血管活性胺类 组织胺、 血清素 花生四烯酸衍生物 白三烯、 前列腺素 羟基化磷脂衍生物 血小板活化因子（PAF） 炎性蛋白与多肽 嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF） 激肽原酶 蛋白多糖 硫酸软骨素、肝素

组织胺受体的分布与作用 受体类型 作用组织 作用类型 临床表现 收缩 舒张 H1 呼吸道平滑肌 + 哮喘 消化道平滑肌 + 腹泻、呕吐 受体类型 作用组织 作用类型 临床表现 收缩 舒张 H1 呼吸道平滑肌 + 哮喘 消化道平滑肌 + 腹泻、呕吐 血管内皮细胞 + 水肿 H2 血管平滑肌 + 休克

Ⅱ型超敏反应机制 1、抗细胞膜抗体的形成： 由细胞膜抗原致敏产生 2、抗细胞膜抗体的损伤作用： 由非细胞膜抗原吸附致敏产生 循环免疫复合物中的抗体 2、抗细胞膜抗体的损伤作用： 抗体介导的吞噬作用 抗体介导的补体激活 ADCC

Ⅲ型超敏反应机制 1、免疫复合物的形成与清除 2、沉积免疫复合物的致病作用

C3b C567 C3a C5a 激活补体 增强吞噬作用 炎症趋化作用 过敏毒素作用 血管内皮间隙增大 血管通透性增高 中性粒细胞浸润 吞噬免疫复合物并释放溶酶体酶 组织消化 纤维素样坏死 血管炎

系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎

Ⅳ型超敏反应机制 1、CD4+T细胞形成的免疫损伤 2、CD8+T细胞形成的免疫损伤

TDTH 抗原肽 靶组织 细胞因子（IL-2、TNF、IFN-） 活化巨噬细胞 迟发型超敏反应性炎症机制

细胞介导的细胞毒反应机制 Tc FasL Fas TCR 靶细胞 穿孔素 粒酶 未活化ICE FasL基因 活化ICE ICE底物 P34cdc2 （凋亡） 穿孔素 粒酶 细胞介导的细胞毒反应机制

戴手套引起的接触性皮炎

本章小结 1、免疫应答的概念与特点 2、固有免疫应答的过程与机制 3、适应性免疫应答的过程与机制 4、免疫损伤与超敏反应