第九章 淋巴造血系统疾病 内蒙古民族大学 病理教研室：陶春

CPC病例 病况诉说： 患者，男，22岁，工人。在患“扁桃体炎”后，发现左颈部有一豌豆大小的淋巴结，无红痛，未经治疗。一月后发现淋巴结约花生米大小，活动、界清、无触痛。当地医院诊断为“慢性淋巴结炎”，予抗炎治疗。三个月后，患者出现不规则低热、乏力、食欲差，颈部出现明显肿块，约3．5cm×4．5cm质韧而固定，表面凹凸不平，触之有分叶感，似多个淋巴结融合。肿块后缘尚能触及黄豆、花生米大小的肿物各一个，左颈静脉轻度怒张。

两个月来，患者间歇性低热、乏力，食欲减退，血象无明显异常，肝脾不肿大，其他部位的淋巴结未能触及。做肿物活检，见切面灰白色鱼肉状，镜检：肿物内瘤组织成分复杂，包括组织细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞及中性粒细胞弥漫性侵润，典型的R-S细胞及单核R-S细胞较容易找到，核分裂多见。可见小灶性坏死及不同程度的纤维化。

问题： 1．根据本病的临床病史及肿物的镜下特 点，试作出诊断. 2．本例疾病应与哪些疾病相鉴别 问题： 1．根据本病的临床病史及肿物的镜下特 点，试作出诊断? 2．本例疾病应与哪些疾病相鉴别? 3．从哪些方面可以鉴别淋巴结反应性增生与本例病变?

髓外造血：疾病、骨髓代偿不足时，肝、脾及淋巴结恢复造血功能（从干细胞开始） Diseases of Lymphohematopoietic System 造血器官： 骨髓、淋巴结、胸腺 肝、脾（胚胎时期） 髓外造血：疾病、骨髓代偿不足时，肝、脾及淋巴结恢复造血功能（从干细胞开始）

淋巴样组织: 胸腺、脾、淋巴结＋结外分散淋巴组织 Diseases of Lymphohematopoietic System 解剖生理： 髓样组织: 骨髓(造血组织)→血细胞 淋巴样组织: 胸腺、脾、淋巴结＋结外分散淋巴组织

白细胞性疾病：  淋巴结反应性增生  Langerhans 细胞增生症  淋巴瘤  白血病 Diseases of Lymphohematopoietic System 白细胞性疾病：  淋巴结反应性增生  Langerhans 细胞增生症  淋巴瘤  白血病

淋 巴 瘤 Lymphoma

定义 淋巴瘤是原发于淋巴结和结外淋巴组织、具有淋巴细胞分化特点的恶性肿瘤。

流行病学 1.居各种恶性肿瘤第11位, 占全部恶性肿瘤的2%-4%。 2.青壮年多见

淋巴结的形态结构 小梁 被膜 髓质 皮质 网状纤维 浅皮质 滤泡 边缘窦 静脉 滤泡间 副皮质 T 淋巴窦 中间窦 髓窦 毛细血管网 动脉 Diseases of Lymphohematopoietic System 淋巴结的形态结构 小梁 被膜 髓质 皮质 网状纤维 浅皮质 滤泡 边缘窦 静脉 滤泡间 副皮质 T 淋巴窦 中间窦 髓窦 毛细血管网 动脉 血管 实质 支架 髓索

皮质 髓质 髓索 髓窦 正 常 淋 巴 结 滤泡 滤泡间 副皮质区

明区 帽区 暗区中 星空现象更明显 巨噬细胞吞噬形成 暗区

淋巴瘤 lymphoma 定义：淋巴瘤是原发于淋巴结和结外淋巴组织、具有淋巴细胞分化特点的恶性肿瘤。 临床表现、生物学行为差异较大 ①位于骨髓＋外周血，似白血病； ②LN或器官内出现肿块→全身； ③分类繁杂，相互交叉。

“恶性淋巴瘤的诊断和鉴别诊断，是临床病理诊断中最困难的领域。” ——刘彤华 1、正常淋巴细胞与淋巴瘤细胞难以分辨 2、淋巴结结构较难辨认 3、淋巴细胞具有游走性 4、淋巴瘤组织中混杂着数量不等反应性淋巴细胞 5、淋巴组织切片质量要求高（40-50%不合格）

分类 ①霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma) 2种 ②B细胞肿瘤 13种 ③T/NK细胞肿瘤 15种 根据肿瘤组织结构和瘤细胞特点 非霍奇金淋巴瘤(75%) (Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL) 霍奇金淋巴瘤(10-20%) (Hodgkin’s disease, HD) WHO依起源,临床,病变,免疫表型,基因型+阶段分 ①霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma) 2种 ②B细胞肿瘤 13种 ③T/NK细胞肿瘤 15种

Lymphoma 淋巴瘤共同特点 ①80%-85%为B细胞起源，其余为T细胞性，NK细胞肿瘤少见。破坏正常免疫调节机制，免疫功能缺陷； ②淋巴瘤可以看成是被阻断在B细胞和T细胞分化过程中某一阶段淋巴细胞的单克隆性增生所致，淋巴滤泡破坏,某些B细胞源肿瘤可重演滤泡生长过程； ③单克隆性肿瘤,瘤细胞带有独特抗原或受体。

分子生物学检测： 淋巴组织增生的单克隆性是目前为止诊断淋巴细胞肿瘤的最好依据。 方法： B cell： monoclonal light chain(,) T cell： clonal T receptor gene rearrangement

不同种类的淋巴瘤在临床表现和治疗反应上有很大差异，因此，必须通过各项检查识别出具有独特临床表现、组织学改变、免疫表型(B细胞：CD19、CD20；T细胞：CD45RO、CD2、CD3)、遗传学特征的淋巴瘤亚型，并进行分类。

你中有我，我中有你

分类原则 细胞形态学特点： 某一分化阶段的T or B cell 临床预后： 低度、中度、高度恶性

淋巴瘤的命名是依据肿瘤细胞与正常淋巴细胞分化各阶段的相似程度而确定的。

淋巴细胞转化过程： 形态学 免疫表型 功能

骨髓 骨髓 B细胞分化及定位 前体B细胞 淋巴结 髓质区 淋巴结副皮质区 前体b细胞 活化B细胞 血液 骨髓 初级滤泡 生发中心 浆细胞样 淋巴细胞 骨髓 滤泡 母细胞 骨髓 中心细胞 浆细胞 前体B细胞 前体b细胞 活化B细胞 各阶段淋巴细胞应该存在的位置 germinal centre 原始生发中心 LN Paracortex 淋巴结副皮质区 LN Medulla 淋巴结髓质区 bone marrow, 骨髓 mantle cell 套细胞 centroblast 中心母细胞 marginal zone or monocytoid B-cell 单核细胞样的B细胞 Naïve b cell 激活的b细胞 Precursor b lymphoblast 前体b细胞 B Immunoblast b免疫母细胞 Germinal centre 血液 骨髓 初级滤泡 套细胞 生发中心 边缘区单核样B细胞 中心母细胞 核仁都是贴近核膜

Precursor cells; antigen independent Lymphoma Immature B cell Mature B cell Activated B cell Plasma cell Pre pre B cell Pre B cell Precursor cells; antigen independent Virgin B cells; antigen independent Germinal center & post GC cells; antigen dependent TdT CD79a CD19, PAX5 CD79是所有B细胞都会表达的 CD20, CD22 Cytoplasmic CD22 CD10 Bcl-6 CD138

由于人们对淋巴细胞认识的加深（单纯形态学免疫表型和功能）和临床治疗方法的进步，淋巴瘤的分型在不断地更新和完善。

临床特点 无痛性浅表淋巴结肿大,以颈部淋巴结最多见;病变可从一个或一组淋巴结开始， 也可开始即为多发。

Lymphoma 淋 巴 瘤

结外器官相应症状(咽淋巴环、扁桃体、睥、胃肠道和皮肤等）。（约占1/3）

小 肠 淋 巴 瘤

病理形态学特点及分类 肉眼观：  淋巴结不同程度肿大。早期活动不 粘连，晚期粘连融合成结节状。  切面灰白色、鱼肉状，质地较软

光镜下： 由肿瘤取代。 非霍奇金淋巴瘤瘤组织成分较单一，以一种细胞类型为主(monoclonality)。  淋巴结正常结构部分或全部破坏， 由肿瘤取代。 非霍奇金淋巴瘤瘤组织成分较单一，以一种细胞类型为主(monoclonality)。 霍奇金淋巴瘤由散在的肿瘤性大细胞+复杂的反应性细胞背景。

B-cell small lymphocytic

常见类型举例

一般规律 滤泡性比弥漫性恶性度低 小细胞比大细胞恶性度低

B细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 小淋巴细胞性淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤

滤泡型淋巴瘤 形态 生发中心细胞 中心细胞/中心母细胞 滤泡 免疫表型 surface Ig + CD19, 20, 22, 79a + BCL-2 + CD10 +/- Bcl-6 + CD5 - 基因特征 t(14;18) BCL-2 rearranged 临床特点 成人；惰性 CD3 CD10 BCL-2

Follicular

小淋巴细胞性淋巴瘤 中老年患者多见 90%以上为B细胞起源，表达CD19 CD20 CD23 Lymphoma 小淋巴细胞性淋巴瘤 中老年患者多见 90%以上为B细胞起源，表达CD19 CD20 CD23 由弥漫性小细胞构成，细胞体积小，异型性小、核分裂少 与慢性淋巴细胞性白血病重叠，几乎所有病例都有骨髓累及，40%有外周血播散 易发生感染、溶血性贫血、血小板减少

弥漫性大B细胞淋巴瘤 患者平均年龄60岁 40%发生在结外（胃肠道 皮肤 CNS） 由弥漫性大细胞构成，核空、核仁清楚 Lymphoma 弥漫性大B细胞淋巴瘤 患者平均年龄60岁 40%发生在结外（胃肠道 皮肤 CNS） 由弥漫性大细胞构成，核空、核仁清楚 大多数表达CD19、CD20，30%有t（14;18） 病程进展快，多部位累及

免疫母细胞型 间变型

Burkitt淋巴瘤 1.1958 ,Burkitts报道，非洲儿童；儿童和青年多见，男性多于女性 2.好发于颌骨、颅面骨、腹腔器官及CNS，一般不见于外周淋巴结或脾 3.病理组织学特点： “满天星”现象； 肿瘤细胞呈生发中心小无裂细胞样（B细胞性） 4.可能与EB病毒感染有关。

Burkitt’s lymphoma,starry-sky

Burkitt’s lymphoma,mitoses

T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤 临床特点： 形态学： 免疫表型： 遗传学： 占T细胞淋巴瘤第二位 成人＞＞儿童 淋巴结＞＞结外 侵袭性、常呈弥散性 高度恶性，进展快 形态学： 变化范围非常大：小-中-大细胞 主要侵犯副皮质区，最后破坏整个淋巴结 由核有扭曲的多形性细胞构成 免疫表型： CD2+、CD3+、CD5+ CD30+/-（大细胞） 遗传学： TCR+（70-90%） EBV-/+ CD3

霍奇金淋巴瘤 Hodgkin lymphoma

Thomas Hodgkin 1798-1866 London, 1832 morbid appearances 疾病表现 The absorbent glands淋巴结 Spleen脾脏,脾

一般特征 1、部位：无痛性淋巴结（颈部＞纵隔＞腋下＞腹股沟） 2、发病年龄呈双峰特征；15-35 ＞55 (中国,<10儿童) 3、形态特征：反应性细胞背景+散在HRS细胞 4、从一个或一组淋巴结开始，逐站累及淋巴结 5、 ＞50%有EBV感染 6、 HL 0.3-0.4/10万，占所有淋巴瘤的10-30% 7、可有B症状：体重减轻、反复发热38.3C、盗汗 8、预后良好，80%治愈 霍奇金淋巴瘤（HL） 　　是恶性淋巴瘤的一个独特类型，是青年人中最常见的恶性肿瘤之一。病变主要发生在淋巴结，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结最为常见，其次是纵隔、腹膜后、主动脉旁淋巴结。病变从一个或一组淋巴结开始，很少开始就是多发性,逐渐由临近的淋巴结向远处扩散。晚期可以侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等处。霍奇金淋巴瘤与其他恶性淋巴瘤不同，具有以下特点： 　　1）病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由临近的淋巴结向远处扩散；原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤少见。 　　2）瘤组织成分多种多样，含有一种独特的瘤巨细胞即Reed－Sternberg细胞(R-S细胞）。瘤组织中常有多种炎症细胞浸润和纤维化。 　　病理变化： 　　肉眼观：霍奇金淋巴瘤累及的淋巴结肿大，早期无粘连，可活动，如侵入邻近组织则不易推动。淋巴结互相粘连，形成结节状巨大肿块。切面呈发白色鱼肉状，可有黄色的小灶性坏死。 　　镜下观：淋巴结的正常结构被破坏消失，由瘤组织取代，瘤组织内细胞成分多样由肿瘤性成分和反应性成分组成，肿瘤性成分主要是R-S细胞，反应性成分由炎细胞及间质组成，应重点掌握R－S细胞，它具有诊断性意义。典型的Reed-Sternberg细胞是一种双核或多核瘤巨细胞，体积大，直径20~50μm或更大，双核或多核，细胞核圆或椭圆形，因为核大，可以为双叶或多叶状，染色质常围绕核膜聚集成堆，核膜厚。核中央有一大的嗜酸性核仁，直径约3~4μm，周围有一透明晕，最典型的R－S细胞的双核面对面的排列，都有嗜酸性核仁，形似镜中之影，形成所谓的镜影细胞，这种细胞在诊断此病上具有重要意义，故称为诊断性R－S细胞。 　　霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞除了典型的R－S细胞外，还有一些瘤细胞，形态与R-S细胞相似，但只有一个核，内有大形核仁，称为单核R－S细胞或者霍奇金细胞，这种细胞可能是R－S细胞的变异型。单有这种细胞不足以作为诊断霍奇金淋巴瘤的依据。其他变异的R－S细胞常见于本病的一些特殊亚型：①陷窝细胞，主要见于结节硬化型。细胞体积大，胞浆丰富，染色淡或清亮透明，核大呈分叶状，常有多个小核仁。用福尔马林固定的组织，细胞浆收缩与周围的细胞之间形成透明的空隙，好似细胞位于陷窝内，遂取名为陷窝细胞。②“爆米花”细胞，见于淋巴细胞为主型,因核形如爆米花而得名。这些细胞体积较大，胞浆淡染，核大，常扭曲，呈折叠状或分叶状，核膜薄，染色质细，核仁小，可有多个小核仁。③多形性或未分化的R－S细胞，见于淋巴细胞消减型霍奇金病。瘤细胞体积大，大小形态不规则，有明显的多形性,核大，形状不规则，核膜厚，染色质粗，常有明显的大形核仁，核分裂像多见，并常能见到多极核分裂。

形态学诊断标准 1、结构破坏（前提） 2、反应性细胞背景 + 散在HRS细胞 = HL

HRS细胞的含义 H = Hodgkin RS = Reed-Sternberg H细胞 = 单叶核型肿瘤巨细胞 = HL中瘤细胞的总称

HRS细胞的种类 1、经典型RS细胞 ： 镜影细胞 2、单核型HRS细胞：霍奇金细胞 （H细胞） 3、多核型HRS细胞：2个以上分叶核 7、L&H型HRS细胞：“爆米花”细胞

背景中反应性细胞 HRS细胞仅占整个病变的0.1~10%。 反应性成分占绝大多数，主要有： 淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞、嗜中性细 胞、组织细胞、上皮样细胞、成纤维细胞及 纤维化。 不同的组织学亚型有不同的背景成分。

1.经典型RS细胞

1.经典型RS细胞 胞浆丰富，微嗜碱性或嗜双色性，15-45微米， 双核/双叶核，中位嗜酸性大核仁3-5微米，周围空晕，如“鹰眼”，称“镜影细胞”，特征性

2.单核型HRS细胞—霍奇金细胞 MCHL

3.多核型HRS细胞 LDHL、MCHL

4.陷窝型HRS细胞 细胞大，界限清，胞浆空，核似悬空，单核/多核，核仁较小。组织固定不好所致。见于NSHL（包膜厚，纤维条带多）

5.固缩型HRS细胞-- “干尸”细胞 小， 细胞膜塌陷，形态不规则，“干瘪”，核型不规则深染如墨，核仁不明显。凋亡的RS细胞。各型HL

6.奇异型HRS细胞 大 单核/多核 不规则 异型性明显 核分裂多见 LDHL

7.L/H-“爆米花”细胞 较经典型RS细胞小，胞浆少，单核，核大，扭曲重叠或分叶，形似“爆米花” NLPHL

L/H-“爆米花”细胞

WHO分类 一、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤 （NLPHL） 二、经典霍奇金淋巴瘤（CHL）

结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤 NLPHL

结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤--NLPHL 基本标准：散在大细胞+反应性细胞 至少有一个典型的大结节 必须见到“爆米花”细胞 背景中的细胞是小B淋巴C、组织C，没有嗜中性和嗜酸性C “爆米花”细胞LCA+ CD20+ CD15- CD30- “爆米花”细胞周围大量CD3+和CD57+细胞围绕。 遗传学 无特殊 临床特点 男 >女 30-50岁 惰性 Ⅰ–Ⅱ期 预后较好 80% 10年 3-5% 可转化成弥漫大B细胞淋巴瘤，预后差 CD20 Popcorn cell

结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤--NLPHL CD20 结节状

CD20 CD3

1、淋巴细胞丰富型（LRCHL） 2、结节硬化型（NSHL） 3、混合细胞型（MCHL） 4、淋巴细胞消减型（LDHL） 经典型霍奇金淋巴瘤 1、淋巴细胞丰富型（LRCHL） 2、结节硬化型（NSHL） 3、混合细胞型（MCHL） 4、淋巴细胞消减型（LDHL）

淋巴细胞丰富型--LRCHL 占HL的5% 形态特征 免疫表型 临床特点 HRS细胞：典型的少，爆米花样多 反应性背景：大量反应性小LC与数量不等的良性组织细胞，缺乏嗜酸性、嗜中性细胞和浆细胞。 结节状生长 免疫表型 CD20+ 临床特点 颈部、腋下 预后很好

淋巴细胞丰富型：CD20

淋巴细胞丰富型 无嗜酸性细胞、中性粒细胞

混合细胞型 MCHL 50岁↑，男多， 25% HRS细胞：大量典型单核、双核R-S细胞 。 反应性背景：小LC、 嗜酸性粒C、浆C和组织C 50岁↑，男多， 25% HRS细胞：大量典型单核、双核R-S细胞 。 反应性背景：小LC、 嗜酸性粒C、浆C和组织C 病变播散，常有全身症状

混合细胞型--MCHL

CD20

CD3

结节硬化型 NSHL HRS细胞：陷窝细胞多,镜影R-S细胞少； 反应性背景：胶原纤维束分隔，境界清结节,LC、嗜酸粒、组织C 免组:CD15,CD30(+)。 女青年多见。 颈下部、锁骨上、纵隔包块 预后很好

陷窝型HRS细胞

淋巴细胞消减型 LDHL 淋巴细胞↓ 瘤细胞↑,多形性R-S↑ 预后差 肉瘤型

淋巴细胞消减型 硬化型

HL的分期 I II III IV one node site > one site same side of diaphragm both sides of diaphragm IV extra nodal sites Carbone PP et al. Cancer Res 1971, 31:1860-1 Lister TA et al. J Clin Oncol 1989, 7:1630-6 Gobbi PG et al. Cancer 1985, 56:2874-80

HL的分期 I III IV HL: Spleen HL: Liver Carbone PP et al. Cancer Res 1971, 31:1860-1 Lister TA et al. J Clin Oncol 1989, 7:1630-6 Gobbi PG et al. Cancer 1985, 56:2874-80 I III HL: Spleen IV HL: Liver

临床病理联系: 颈无痛性淋巴结肿大 发热;体重↓,夜汗,瘙痒 晚期,免疫↓,感染,贫血,骨痛等。 预后主要取决于临床分期，Ⅰ-Ⅱ5年生存率近100%，而Ⅳ期近50% 。