药物代谢在药物发现中的作用 发现新药或新的先导化合物 优化药物的药动学性质 Rational Drug Design 解释药物的作用机理

1. 发现新药或新的先导化合物 2. 优化药物的药动学性质 ADME 从代谢产物发现活性更强/毒性降低的药物 通过代谢途径发现新的活性物质 i. 调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率 R=H Flufenazine 氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天 R=CO(CH2)5/8CH3 庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周 ii. 调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位） Chap2b p19 estradiol开环得到己烯雌酚 己烯雌酚（治疗前列腺癌，雌激素副作用） 己烯雌酚磷酸酯 PC组织磷酸酯酶含量高，定向分布到癌组织，降低副作用

Ampicillin，胃肠道离子形式，F=20%~30% Pivampicillin lenampicillin iii. 提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用 Ampicillin，胃肠道离子形式，F=20%~30% Pivampicillin lenampicillin F=95%, 体内抗菌作用2~4X，血药浓度高，t1/2长 iv. 增加药物稳定性 前列腺素E2，亦称地诺前列酮，是前列腺素的一种，发现于1976年。主要用于分娩时软化子宫颈、引发子宫收缩，此外也可以用作堕胎药、刺激造骨细胞。 Prostaglandin E2 前列腺素E2 缩酮类前药，稳定性增加，可口服，体内代谢释放

3. 合理设计新药（Rational Drug design, Lead Optimization） 通过结构修饰，改善药物的各种性质 结构修饰方法之一：利用药物代谢原理 软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径无毒无药理活性的代谢物 硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大）

前药prodrug Albert, A. (1958) 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper 1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。 几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等反应）； 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）

前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 前药制备方法： 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 临床上应用的药物,不少存在各种问题:口服吸收不完全,体内分布不理想,产生毒副作用; 水溶性小,不便制成注射剂,或在注射处析出导致疼痛,首过效应大. 体外活性高,体内活性低.

前药1. 改善药物吸收、生物利用度 氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%） 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性

增加脂溶性以改善吸收和分布 口服吸收好 口服无活性 提高角膜渗透， 水溶液稳定存放

增加水溶性

前药2. 延长作用时间 常用化合物： Pamoic acid+碱性药物 benzathine +酸性药物 procaine

控释一般依靠制剂方式实现 药效2~4周 Flufenazine（作用时间1天） 大分子药物载体系统－聚合物前药： N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物（阿霉素） 右旋糖苷（柔红霉素） polyK(甲氨蝶呤） 表11-27

前药3. 消除不适宜的制剂性质 （无苦味） （乙酸对皮肤的刺激和腐蚀性） （无苦味） （甲醛为刺激性气体，刺激皮肤黏膜，不能口服）

前药4. 提高化学稳定性

前药5. 降低毒副作用 羧酸和酚类酯化后可减低毒性，载体酯水解再生出原药 孪药？ Helenalin Indomethacin：镇痛消炎，对胃肠道 的刺激（均为抑制环氧合酶和前列腺素）

前药6：提高作用部位特异性 部位指向性药物输送Site-directed drug delivery： 增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放Site-specific drug release： 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药 大肠抗炎 细菌

异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响 异丙酰肼 单胺的增加率（％） 心脏 大脑 比率 异烟肼 100 100 1.0 L-谷氨酰异丙肼 75 250 3.3 棕榈酰异丙肼 145 60 0.4 由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药

Site-specific drug release

三节前药 Tripartate prodrug Carrier Linker Drug enzyme Carrier + Linker Drug spontaneously Linker + Drug Eg. 紫杉醇（PTX）-聚乙二醇（PEG）-蛙皮素（bombesin)

抗体导向酶催化前药 Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT 将单克隆抗体与酶经键合制成偶 联物,注射到有对应抗原的动物体内.由于单抗的导向使 偶联物集聚在有表面抗原的细胞周围.经一段时间后,体 内给前药,在导向细胞附近被酶转化为活性形式. Target 表面抗原 单克隆抗体 ＋ 酶 原药 前药 羧肽酶G2（CPG2） 羧肽酶A 碱性磷酸酶 糖苷酶 青霉素酰胺酶 -内酰胺酶 MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2 (phase I in 2006) MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。

ADEPT－-Lactamase 癌细胞 单抗 -内酰胺酶

生物前体（bioprecursor） 本身没有活性，在体内经代谢活化而呈现药效。由活性代谢成分逆推而设计，在体内经I相代谢的氧化、还原、裂解、转位、水合-脱水等单个或级联反应。 氧化： Acyclovir F: 20% 6-deoxyacyclovir F: 100% Sw: 600X 还原： 对甲基亚砜苯基氮芥 在肿瘤细胞缺氧条件下代谢还原成甲硫醚基 正常组织氧化成砜基

多步代谢活化 Go through Table 11-28 for more examples

软药 Soft drug 目标：药物起效后经简单代谢转化成无活性，无毒性化合物，减少毒副作用 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。(前药：无活性的化合物被代谢活化） 硬药的软性类似物（硬药：较难被机体代谢） 以无活性代谢物为线索设计软药 与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程

软药代谢敏感部位：易水解的酯键 氯化十六烷基吡啶鎓 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg Soft analog LD50 = 4110 mg/kg (Lethal Dose, 50%)

内源性物质作为天然软药（如皮质激素，性激素，多巴胺，g-氨基丁酸等） 内源性物质履行了生理和生化功能后，机体会迅速高效将其代谢失活 cortisone

以无活性代谢物为线索设计软药 芬太尼: 分子结构与吗啡类似的止痛药，作用为吗啡的50～100倍 无活性代谢物 Remifentanil

Metoprolol is a selective β1 receptor blocker used in treatment of hypertension

小结 前药 改善药物吸收、生物利用度 延长作用时间 消除不适宜的制剂性质 提高化学稳定性 降低毒副作用 提高作用部位特异性 生物前体 软药 Metoprolol is a selective β1 receptor blocker used in treatment of hypertension