临床麻醉学杂志 2004年4月第20卷第4期 长时间输注丙泊酚可能的风险 －丙泊酚输注综合征 报告人 罗俊

丙泊酚是一种较为理想的静脉麻醉药，但一些病例报告提示：在大剂量、长时间输注后可能引起代谢性酸中毒、高脂血症、肝脏脂肪浸润和肌肉损伤、难治性的心力衰竭等严重并发症，甚至导致死亡，即所谓的“丙泊酚输注综合征”(propofol infusion syndrome.PIS)．

PIS问题的发现

PIS多见于小儿，最初发现于儿童重症监护病房(PICU)。 1990年，丹麦报告了1例两岁喉炎的患儿，在持续输注泊酚4d之后（10mg·kg-1·h-1）死亡。

1992年Parke等报道，5例患儿在持续输注丙泊酚后死亡。这些患儿年龄从4周到6岁，因呼吸道感染而需机械通气，丙泊酚的平均输注速率为7~10 mg · kg-1 · h-1，平均持续时间为66-115 h。其临床症状均表现为：高脂血症、肝脏肿大、代谢性酸中毒、心动过缓以及进行性心力衰竭．尸检时发现1例心肌损伤。

Barclay报道的另一病例为20个月的患儿，丙泊酚输注速率为5~10 mg · kg-1 · h-1，共持续了56 h。除了上述症状外．还出现了两个重要的特点： 一是肌肉受损的证据：CPK>100000 U/L,股四头肌活检发现有局灶性坏死以及线粒体变大，线粒体嵴变模糊的表现 二是该患儿在静脉血液透析后抢救成功

成人也可发生PIS 据报道，2例成人患者输注丙泊酚后出现了横纹肌溶解的症状。这2例接受的丙泊酚剂量都较高，或者说对成人而言相对较高，1例是12 mg · kg-1 · h-1持续了3 d，另1例是13 mg · kg-1 · h-1 ，持续了5 h，生化检查显示两者的心脏、骨骼、肌肉细胞均有受损的迹象。

PIS的定义和诊断

根据所获得的资料对这种丙泊酚引起的严重反应进行分析，Bray提出了PIS的概念：在长时间大剂量输注丙泊酚的基础上，出现的用其他原因难以解释的心力衰竭、代谢性酸中毒、横纹肌溶解等一系列症状体征，同时可能伴有高钾血症和肾衰。

PIS的诊断 长时间大剂量输注丙泊酚为先决条件 还包括下列条件:(1)突发的，或相对而言较为突然发生的、显著的心动过缓，对阿托品、肾上腺素等药物无效，且迅速进展为心脏停搏； (2)高脂血症； (3)临床上可见有肝脏肿大，或者尸检发现肝脏脂肪浸润；(4)代谢性酸中毒，且动脉血中至少有一次碱剩余(BE)绝对值>10；(5)存在累及肌肉的证据，如横纹肌溶解或肌红蛋白尿。 阳性诊断标准：（1）加（2）（3）、（4）或（5)中的任一条。

PIS的发生机制 PIS的发生机制尚未明确，目前有代谢产物假说和呼吸链假说。

代谢产物假说 根据典型病例分析，其中有一10个月大男性患儿，给予丙泊酚(平均输注速率10mg · kg-1 · h-1共50 h)后出现了PIS的症状．实验室检查发现患儿有 严重的乳酸酸中毒以及肝酶系统、肌肉受损的证据，患儿有肌红蛋白尿的表现。肌肉活检发现有大面积的坏死及新生肌纤维．肌肉匀浆检查发现患儿细胞色素C氧化酶的活性低。而皮肤的纤维母细胞活性则正常．说明患儿本身不存在呼吸链功能的异常。在他的血浆中探测到一种异常的物质，该物质被认为是丙泊酚的一种代谢产物。作者认为．这种代谢产物可减弱肌肉组织中线粒体内细胞色素氧化酶的活性，从而引起乳酸酸中毒。

呼吸链假说 典型病例是一18个月大的患儿，在持续 输注丙泊酚（输注速率是6 mg · kg-1 · h-1）后，发生了严重代谢性酸中毒，血清乳酸浓度明显升高．肌肉活检揭示可能存在线粒体呼吸链酶活性的缺陷。该患儿在血液透析后获得康复

另一典型病例是一个2岁头部外伤的患儿，血液检查发现有肌肉损伤及脂肪酸氧化功能受损的迹象，进人线粒体的长链酰基肉碱酯类减少以及呼吸链中复合物Ⅱ缺乏。该患儿在血液透析后好转,9个月后随访未发现有脂肪氧化功能的任何异常。

PIS的危险因素和防治

PIS的危险因素 丙泊酚的输注速率 持续时间 丙泊酚的浓度 对个体而言，可能因某些先天性或获得性的代谢功能差异，导致丙泊酚异常代谢产物的产生或正常代谢产物的异常堆积而引起临床上的一些症状．

PIS的防治 一旦发生PIS,唯一有效的治疗是立即停止输注丙泊酚，同时给予各种支持疗法和血液透析。若不进行血液透析，该病的死亡率几乎是100％。但是否如某些学者提出的，给予充足的碳水化合物可以防止PIS则没有确定的结论。

鉴于以上报告．有人提出，长时间大剂量丙泊酚输注（＞4~6 mg · kg-1 · h-1 ，时间>48~72 h)必须在非常谨慎的情况下进行；开始丙泊酚输注24h内，检查患者血中肌红蛋白和肌酸激酶(CPK）的浓度，并需观察是否有给予正性肌力药的必要。如果这种大剂量输注需要维持3d以上，最好改用戊巴比妥等作用时间长的药物。

如何安全合理的输注丙泊酚

PIS的大部分资料来源于病例报告，但是此类报告具有 某些共同点 发生死亡的病例丙泊酚输注的时间都较长 (>48 h)，剂量也高于一般的推荐用量（＞1~4 mg · kg-1 · h-1 ） 资料表明这些患者病情的发生发展过程基本相似 大部分患者为小儿，提示丙泊酚在小儿和成人中的药动学和药效学中可能确实存在一定的差异

临床上有必要开始寻找更为安全的丙泊酚输注方案 Cornfield等总结了在142例危重患者输注的经验。他们发现所有的患儿均未发生PIS。这就是说丙泊酚的最大输注速率不大于4 mg · kg-1 · h-1 ，平均持续时间16.5h，最长为19 d。只要严格控制输注速率，丙泊酚在PICU仍能安全有效的使用。

Fesia等对澳大利亚及新西兰一些PICU中使用泊酚的情况作了调查，尚未发现有PIS的病例．这可能与丙泊酚持续输注时间较短、使用剂量较小有关。

国内相关报告研究了丙泊酚在ICU呼吸机治疗患者的镇静作用．结果发现：丙泊酚以0. 5-4 国内相关报告研究了丙泊酚在ICU呼吸机治疗患者的镇静作用．结果发现：丙泊酚以0.5-4. 0 mg · kg-1 · h-1的速率持续输注24 h，可维持理想的镇静深度，患者安静．呼之能醒，停药后苏醒快，短时间内即可撤机。

综上所述，近年来PIS的出现引起了越来越多临床医师的关注。尽管丙泊酚在PICU中被视为是一个安全有效的镇静药，但必须强调使用的安全性．现在基本达成的共识是：丙泊酚持续输注应避免长时间(>48 h)和大剂量(> 4mg · kg-1 · h-1 ),以减少PIS的发生，在取得理想药效的同时，最大限度的降低药物的不良反应。关于PIS的发生机制，有待于进一步探讨。