第一讲

河北化工医药职业技术学院 第九章 基团保护在药物 合成技术中的应用 制药工程教研室 杜会茹

工作任务 完成醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的保护方法及脱保护。

学习目标 1．了解基团保护的含义、基团保护方法及其 应用、理想保护基的要求。 2．掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保 护法特点、脱保护方法及其应用。

基团保护反应 当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A处进行转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。

基团保护的重要性 近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。

理想保护基的要求 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。

主要内容 醇、酚羟基的保护 氨基的保护 羧酸的O—H键及硫醇的S—H键的保护 醛酮羰基的保护

第一节 醇、酚羟基的保护 方法： 成醚 成酯 成缩醛、缩酮

一、 形成醚类衍生物 方法： 1. 甲醚 2. 叔丁基醚 3. 苄醚 4. 烯丙醚 5. 三甲基硅烷醚

1. 甲醚保护基 甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂可加速反应。 优点：对酸、碱和氧化剂均稳定 缺点：不易脱去

1. 甲醚保护基 脱去甲醚的方法 各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融） 氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈） Lewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等） 强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6—三甲基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、对甲苯硫酚钠等）

应用举例 常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护。

2. 叔丁基醚保护基 保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—磷酸络合物。 脱保护方法：无水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氢/冰乙酸（30min，r.t.）。 用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基的保护

3. 苄醚保护基 用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基 苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝锂等是稳定的。 脱除方法：氢解 10%Pd-C是最常用的催化剂，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。或环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等。

应用举例 抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 ：用苄基保护阿拉伯糖的羟基

4.烯丙醚保护基 在中等酸性及碱性条件下稳定 脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂 Rh(1)、Ir(1)、Pd(0) 用于寡糖的合成

5.三甲基硅烷醚保护基 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。 引入及脱去的条件均非常缓和 广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低它们的极性。

5.三甲基硅烷醚保护基 脱除方法：在稀醇溶液中加热回流 例如：前列腺素的合成

举例：缩氨酸的合成 L -丝氨酸用HMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍生物，随后与光气反应环化得中间体。

三甲基硅烷醚脱保护基 举例：前列腺素的合成

二、形成羧酸酯衍生物 方法： 甲酸酯 乙酸酯 苯甲酸酯及其衍生物

1.甲酸酯保护基 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地脱除。 保护方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等 。 脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试剂如非常稀的氨/甲醇。

应用举例

2.乙酸酯保护基 方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。 在应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚复合物来催化。 乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。

2.乙酸酯保护基 脱酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液进行氨解，但是结构中的苯甲酰基也要脱除，在用氢氧化钠-吡啶的条件下酰氨基比较稳定。利用试剂Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基，若苯甲酰基和乙酰基共存则采用DBU或甲氧基镁可选择性地脱除乙酰基。

3．苯甲酸酯及其衍生物 应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护 苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。 以Bu2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转。

3．苯甲酸酯及其衍生物 脱除方法：一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除。将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物，它不仅具有保护羟基的作用，而且这个酯多呈结晶状而易于分离，且用碳酸钾-甲醇可进行选择性分解，因此在一些复杂化合物的合成中（如前列腺素）得到应用。

三、缩醛和缩酮衍生物 方法： 1．环缩醛（酮）衍生物 2．环状碳酸酯衍生物

1．环缩醛（酮）衍生物 保护甾类、甘油酯和糖类（包括核苷）分子中的1,2-或1,3-二羟基 。 最常用的是异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，其次是次甲基及亚乙基基缩醛。 方法：将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进行反应。可以不用溶剂，也可以在DMF、二氧六环、乙醚、苯等溶剂中进行。

1．环缩醛（酮）衍生物 环缩醛（酮）在绝大多数中性或碱性介质中是稳定的。 例如，它们在一般烃化及酰化反应的碱性条件下不受影响；对铬酐/吡啶、过碘酸、四乙酸铅、氧化银、碱性高锰酸钾的氧化呈稳定性；对硼氢化钠、氢化铝锂、钠汞齐的还原（苯亚甲基基缩醛除外）和催化氢化也是稳定的。 脱保护的方法：酸性水解

（1）亚乙基缩醛 广泛应用于糖化学中 一般亚乙基保护基在中性及碱性条件下是稳定的 脱除时可用酸性水解

（2）苯亚甲基缩醛 广泛用于糖及甘油酯化学 可用二醇与苯甲醛在酸性催化剂（如氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸或无水氯化锌）存在下生成；也可将二醇与苯甲醛二甲缩醛在酸催化下进行缩醛交换来制备。

（3）异亚丙基缩酮 在甾体、糖（包括核苷）及甘油酯化学中得到广泛应用 举例：从山梨醇合成维生素C。 为了保护C6位伯醇基不被氧化，就必须在硫酸存在下先用丙酮处理L—山梨糖，形成双丙酮衍生物；氧化后还必须水解生成二异丙叉衍生物（不稳定，难以分离出），再经转化而得维C。

应用：维生素C的生产

应用：维生素C中间体的制备 工艺过程 配料比：L－山梨糖:丙酮:发烟硫酸:氢氧化钠＝l:9:0.4:0.6（质量比） 将丙酮、发烟硫酸在5℃以下压至溶糖罐内，加入山梨糖，在15～20℃下溶糖6h后再降温至－8℃，保持6～7h得酮化液。然后在温度不超过25℃时把酮化液加入18～22%氢氧化钠溶液中，中和至pH8.0～8.5。下层硫酸钠用丙酮洗涤，回收单丙酮糖；上层清液常压蒸馏至100℃后，减压蒸馏至约90℃为终点，再用苯提取蒸馏后剩余溶液，然后减压蒸馏苯液得双丙酮糖，白色结晶（m.p.77～78℃）。收率88%。

维生素C中间体的生产流程 山梨糖 羟基保护 降温 中和 分层 蒸馏 减压蒸馏 产品 20%NaOH 丙酮 上层 发烟硫酸

应用：维生素C的生产 反应条件及影响因素　 缩酮化反应过程中除双酮糖外，还有单酮糖等多种副产物生成。这此副反应与温度、水份、反应时间、硫酸用量等有关。温度高，水份多，时间过长，硫酸过多则副反应增多，双酮糖收率降低。 酮化反应温度必须低于20℃，这有利于双丙酮糖的生成，保证收率。若高于20℃，将有利于单丙酮糖的生成，使收率降低。 注意事项　 双丙酮糖液在酸性中不稳定，碱性中较稳定，因此中和时，必须保持碱性和低温条件。

2．环状碳酸酯衍生物 广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学 环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定

应用：从β-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6-碳酸酯（D）合成D-赤藓糖（E）

第二讲

学习目标 1. 掌握氨基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护方法及其应用。 2. 掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护的方法及其应用。

第二节 氨基的保护 方法： 形成N—C键保护 质子化及螯合作用 形成N—S健保护

一、形成N—C键保护 1．酰基衍生物 2．氨基甲酸酯类衍生物 3．烃基衍生物

1．酰基衍生物 （1）单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基 保护氨基 （1）单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基 保护氨基 甲酰化方法：胺与98%甲酸共热。在有些情况下采用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。 或者乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用生成甲乙酸酐

（1）单酰化

（1）单酰化 脱除方法：碱性水解；酸性醇解

（1）单酰化 乙酰化方法：用酰氯或酸酐通过酰化来制备 ；或在DCC存在下用酸直接酰化。 从丙二酸酯开始制备α‑氨基酸的方法中，经过亚硝化，还原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化，水解，即得不同的氨基酸。

（1）单酰化 乙酰保护基脱除方法：用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。三氯或三氟乙酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。

（2）邻苯二甲酰基及其他二酰基 方法：将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备 ，所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。 脱保护方法：肼解法、NaBH4‑i‑PrOH‑H2O及MeNH2‑EtOH等分解法

2．氨基甲酸酯类衍生物 （1）苄氧羰酰基 保护方法：由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备 脱除方法：用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解 。

（2）叔丁氧羰酰基 广泛应用于多肽合成中保护氨基 方法：用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯 脱除方法：酸性水解

3．烃基衍生物 （1）苄基 保护方法：胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物 脱除方法：催化氢化氢解 （2）三苯甲基 保护方法：胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备 脱除方法：催化氢化氢解；温和条件下酸水解

应用 ：青霉素V钾的生产

二、质子化及螯合作用 质子化作用：适用于保护氨基以防止氧化 举例：氯霉素的合成

二、质子化及螯合作用 螯合作用：形成稳定的过渡金属络合物

第三节羧酸的O—H键及硫醇的 S—H键的保护 方法： 一、羧酸衍生物 二、硫醇衍生物

一、羧酸衍生物 方法： 取代乙酯 叔丁酯 苄基、取代苄基及二苯甲基酯 其他酯

1. 取代乙酯 保护方法：羧酸与醇直接酯化法 脱除方法：碱性消除

2. 叔丁酯 保护方法：由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下 或羧酸与异丁烯在硫酸催化 脱除方法：酸性水解 举例：在多肽和青霉素的合成，就采用了叔丁基保 护羧酸的方法

3．苄基、取代苄基及二苯甲基酯 保护方法：由羧酸与醇在芳香磺酸的催化下直接酯化；或由酸酐与醇作用以及卤代烷与羧酸盐反应等方法制备 脱除方法：氢解

4．其他酯 应用：多肽合成 脱除方法：碱性水解；光解

应用：6-氨基青霉烷酸的制备

应用：头孢菌素制备 对各种头孢菌素的半合成过程中,以7-氨基头孢烷酸(7-ACA )为起始物对其3-位进行改造以合成各种有用的头孢中间体时,为避免7-ACA 分子间的反应,需对分子中的羧基或氨基加以保护,以HMDS 为试剂,TMSI为催化剂, 在CH2Cl2 中回流7～10 h即可完成.

二、硫醇衍生物 1. 硫醚：常见的有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基硫醚 保护方法：硫醇与醇、烯、卤代物在酸或碱催化下反应

1. 硫醚 脱除方法：重金属法和金属离子法

2. 半硫缩醛、硫缩醛及其 有关衍生物 保护方法：半胱氨酸或其他硫醇的半硫缩醛或硫缩醛可在酸或碱催化下制备 脱除方法：用汞及银离子

第四节 醛酮羰基的保护 方法： 缩醛和缩酮衍生物 半硫和硫代缩醛（酮） 烯醇和烯胺衍生物

一、缩醛和缩酮衍生物 1. 二甲基和二乙基衍生物 保护方法：醇在酸性离子交换树脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸点的缩酮如2,2-二甲氧基丙烷用酸催化

一、缩醛和缩酮衍生物 脱除方法：稀酸水解 举例：口服避孕药18-甲基三烯炔诺酮的合成

一、缩醛和缩酮衍生物 2. 环缩醛和环缩酮 1,3-二氧戊环是醛酮最常用的保护基

应用：口服避孕药18-甲基三烯 炔诺酮的制备 脱除方法：酸性水解

二、半硫和硫代缩醛（酮） 1.半硫缩酮 保护方法：由2-巯基乙醇与酮在酸催化下生成 脱除方法：无机酸在醇或二氧六环中裂解或催化氢解

二、半硫和硫代缩醛（酮） 2．硫缩醛和硫缩酮 保护方法：羰基化合物与硫醇或二硫醇在酸（氯化氢）或Lewis酸（BF3/HOAc；ZnCl2/diox）催化下制得 脱除方法：不同溶剂中用汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸镉处理